Nature Genetics：胰腺癌细胞不断重塑其DNA以逃避治疗

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵袭性癌症，其特征是显著的结缔组织增生和细胞异质性，而传统的批量细胞测序方法无法完全解析这些特征。

近日，加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心和纽约大学格罗斯曼医学院领导的研究团队对62份胰腺肿瘤样本中近45万个细胞进行单细胞测序，揭示了胰腺癌细胞如何随时间持续重塑其遗传组成，进而逃避治疗。

这项研究成果于10月13日发表在《Nature Genetics》杂志上。它详细揭示了PDAC的分子和空间异质性，并提供了一些针对克隆演化和转移机制进行治疗干预的潜在途径。

共同通讯作者、摩尔斯癌症中心主任Diane Simeone博士表示：“胰腺癌是最具侵袭性的人类恶性肿瘤之一，其生存率极低，且对抗它的资源和手段都极为有限。”

“我们的研究表明，在单个肿瘤内部，不同的克隆正在并行演化，呈现出不同的特征，并以独特的方式与免疫和基质环境相互作用。正是这种异质性使得该疾病难以治疗，因为每个肿瘤都是独一无二的。”

研究人员利用单细胞测序技术分析了62份肿瘤样本（来自59名PDAC患者）中443,451个细胞的基因活性，其中11份样本带有匹配的空间转录组学数据。

分析揭示了一组多样化的克隆，即具有相似遗传组成的肿瘤细胞簇。这些克隆在行为上表现出显著差异：有些对治疗产生耐药性，有些则获得了快速扩散的能力。研究结果表明，癌细胞DNA的不断重塑既推动了治疗耐药性的产生，也促进了癌症转移。

以往的研究在分析胰腺癌细胞群体时，主要侧重于将其分为两种亚型——侵袭性较低的经典型和侵袭性较高的基底型。然而，此前研究并未阐明癌细胞如何在这些亚型之间转换。最新发现表明，肿瘤内部的遗传重构使得癌细胞能够在不同亚型之间转换。

研究人员鉴定出肿瘤演化过程中出现的特定遗传变化，包括在侵袭性较高的基底型肿瘤细胞群中，MYC基因活性增强，这是一种公认的胰腺癌驱动基因。

进一步分析表明，8q24（MYC）的局灶性扩增与经典型向基底型转变存在关联，这些转变伴随着免疫应答程序的耗竭。阻断MYC活性可使细胞恢复为侵袭性较低的经典型，并使其暴露于更多免疫细胞之下，这可能使其更容易受到免疫攻击。

研究人员还发现，在某些克隆中，TIGIT基因的活性更高，其产生的蛋白质有助于癌症逃避免疫检测。在同一克隆细胞中，PD-1基因的活性被抑制，这或许有助于解释为何针对PD-1的免疫疗法对PDAC效果不佳。

“克隆异质性是胰腺癌难以治疗的原因之一，但同时也让我们有机会发现更精准、更有效的疗法，” Simeone表示。“当同一肿瘤内的不同克隆朝不同方向演化时，就为肿瘤提供了多种逃避治疗的机会。理解这种演化过程，是设计治疗方案的关键所在。”

共同通讯作者、纽约大学格罗斯曼医学院的Aristotelis Tsirigos教授表示：“我们的研究提供了迄今为止关于胰腺导管腺癌的最精细视角，揭示了持续的遗传重塑如何在疾病进程中驱动肿瘤进化。”