FOXJ3通过OTUD5/GSTP1轴抑制铁死亡促进肝细胞癌进展及博来霉素A5的治疗潜力

《Cell Communication and Signaling》：Genome wide CRISPR screening identifies FOXJ3 as a regulator of ferroptosis in hepatocellular carcinoma via OTUD5 dependent stabilization of GSTP1

　　

摘要

Forkhead box（FOX）家族蛋白的致癌潜力已在多种癌症类型中得到充分证实。肝细胞癌（HCC）是一种致死率极高的肝癌类型，其治疗手段十分有限。本研究利用体内全基因组聚簇常规间隔短回文重复序列/CRISPR相关蛋白9（CRISPR/Cas9）筛选技术以及FOX家族小发夹RNA（shRNA）文库，鉴定出FOXJ3是肝细胞癌铁死亡的关键调控因子。临床分析进一步揭示，肝细胞癌组织中FOXJ3的高表达与不良预后显著相关。体外和体内实验均表明，FOXJ3通过抑制铁死亡来增强HCC细胞的存活能力。在机制方面，FOXJ3转录上调OTU去泛素化酶5（OTUD5），后者特异性地从谷胱甘肽S-转移酶P1（GSTP1）上移除K48连接的聚泛素链，从而稳定GSTP1并阻止HCC中的铁死亡。此外，博来霉素A5（Ble）被鉴定为FOXJ3的一种新型抑制剂，其在体外和体内模型中均能有效抑制HCC的进展。综上所述，FOXJ3通过促进OTUD5的转录来抑制铁死亡，进而通过其去泛素化酶活性稳定GSTP1，从而使FOXJ3成为HCC的一个极具前景的治疗靶点。