无义读通药物Ataluren稳定晚期Dysferlinopathy小鼠运动功能并保护肌膜完整性

《Skeletal Muscle》：Nonsense readthrough by ataluren prevents physical functional decline in aged dysferlinopathy mouse model

摘要

背景

Dysferlinopathy（肌营养不良症）是一种进行性肌肉营养不良，通常由dysferlin基因中的无义变异引起。我们此前的研究表明，无义读通药物ataluren可以改善9周龄早期dysferlinopathy模型中动物的身体功能。然而，该药物对更晚期阶段的疗效仍有待研究。本研究评估了ataluren在携带p.Gln832Ter无义变异、相当于人类dysferlinopathy成人体征的30周龄dqx小鼠中的疗效。

方法

对30周龄dqx小鼠进行为期16周的ataluren治疗。通过系列身体功能测试纵向评估疗效。评估对离心收缩的肌膜保护作用。分析骨骼肌中dysferlin的恢复情况以及分子和病理组织学变化。

结果

Ataluren治疗成功稳定了老年dqx小鼠的运动功能，尤其是在未经治疗的对照组中观察到的跑步机跑步距离进行性下降得到了有效预防。Ataluren治疗组小鼠在握力、转棒试验和自主运动方面也表现更优。离体分析显示，ataluren显著减轻了反复离心收缩后收缩力的衰减，表明肌膜完整性得到了保护。Ataluren将肌膜上dysferlin表达恢复至野生型的11.2%。病理组织学变化未被减轻，但我们观察到肌球蛋白重链的恢复以及Cebpa表达的反转。

结论

Ataluren诱导无义读通，并中度恢复骨骼肌中的dysferlin表达。这阻止了老年dysferlinopathy小鼠模型中身体功能的下降，并保护了肌膜易损性，但其疗效不如年轻小鼠显著。这些发现表明，ataluren在缓解dysferlin缺乏性肌肉营养不良晚期阶段的疾病进展方面具有重要的治疗潜力。