前美式橄榄球运动员中神经行为失调（NBD）与抑郁症状及认知功能的多变量关联研究：基于DIAGNOSE CTE项目的横断面分析

《Frontiers in Neurology》：Neurobehavioral dysregulation, depressive symptoms, and cognition in former American football players

　　

神经行为失调（NBD）是创伤性脑病综合征（TES）的核心临床特征，但其与重复性头部撞击（RHI）暴露、认知表现和抑郁症状的关系仍不清楚。本研究检查了具有大量RHI暴露的前美式橄榄球运动员中与NBD相关的临床因素。研究人员分析了纳入DIAGNOSE CTE研究项目的179名前美式橄榄球运动员的横断面基线数据，包括119名前职业球员和60名前大学球员。NBD通过冲动性、行为调节、敌意和情绪不稳定等指标进行评估。多变量回归模型在调整人口统计学和临床协变量后，评估了连续NBD评分与抑郁症状维度、认知表现、运动级别和橄榄球参与年数的关联。次要分析使用研究特定阈值评估了二分化的NBD结局。对多重比较报告了Bonferroni校正的p值。抑郁症状显示出与NBD最一致的关联。较高的神经植物性抑郁症状负担与较高的冲动性（estimate = 6.84；95% CI = 4.45, 9.23；p-value < 0.0001）、行为失调（estimate = 11.63；95% CI = 8.50, 14.76；p-value < 0.0001）、敌意（estimate = 5.07；95% CI = 2.32, 7.81；p-value = 0.0004）和情绪不稳定（estimate = 1.16；95% CI = 0.12, 2.20；p-value = 0.0284）相关。较高的激越/反应性抑郁症状负担与较高的冲动性（estimate = 3.42；95% CI = 1.44, 5.41；p-value = 0.0008）和敌意（estimate = 5.11；95% CI = 2.89, 7.32；p-value < 0.0001）相关，而较高的情感性抑郁症状负担与较高的行为失调相关（estimate = 3.09；95% CI = 0.01, 6.18；p-value = 0.0494）。较好的言语记忆与较低的冲动性（estimate = ?2.02；95% CI = -3.65, ?0.40；p-value = 0.0149）和行为失调（estimate = ?2.64；95% CI = ?4.76, ?0.52；p-value = 0.0150）相关，而较好的执行速度与较低的行为失调相关（estimate = ?3.10；95% CI = ?5.11, ?1.09；p-value = 0.0027）。橄榄球暴露年数与NBD结局无独立关联。在具有大量RHI暴露的前美式橄榄球运动员中，抑郁症状负担与NBD的关联比橄榄球参与特征或认知表现更一致。这些发现支持异质性临床表型，并强调在TES背景下解读NBD时评估抑郁症状的重要性。

论文解读：前美式橄榄球运动员中神经行为失调与抑郁症状及认知的关系

**研究背景与问题**
接触性运动运动员频繁的头部撞击暴露与神经认知和行为障碍风险增加有关，重复性头部撞击（RHI）暴露可导致慢性创伤性脑病（CTE）。与CTE病理诊断相关的临床综合征——创伤性脑病综合征（TES）以实质性RHI暴露、认知障碍和/或神经行为失调（NBD）为核心临床特征，且症状呈进行性、不能用其他疾病解释。NBD虽为TES核心特征，但定义宽泛，与额颞叶痴呆行为变异型、间歇性爆发障碍及阿尔茨海默病额叶变异型等存在重叠。目前缺乏经过验证的诊断工具来表征NBD，已有分析从DIAGNOSE CTE项目中提取出爆发性、情绪失控、冲动性和情感不稳定性四个神经精神病学子构念。抑郁症状负担可能是NBD异质性的重要来源，在RHI暴露人群中具有临床相关性。然而，NBD与神经认知表现、暴露特征及抑郁症状之间的具体关系仍不明确。为此，本研究旨在评估前美式橄榄球运动员中NBD与神经认知表现的关系，并确定抑郁症状负担如何影响这些关系，同时考察运动级别和橄榄球参与史的作用。

**研究设计与主要结论**
研究人员利用DIAGNOSE CTE研究项目中179名前美式橄榄球运动员（119名前职业球员、60名前大学球员）的横断面基线数据，通过多变量回归模型评估了连续NBD评分与抑郁症状维度、认知表现、运动级别及橄榄球参与年数的关联，并调整了人口统计学和临床协变量；次要分析采用二分NBD结局。结果显示，抑郁症状负担与NBD各领域的一致性关联最强，其中神经植物性抑郁症状维度关联最为广泛；认知表现仅与部分NBD领域存在选择性负相关；而橄榄球暴露年数在调整后无独立关联。这些发现支持NBD是一种异质性临床表型，强调在TES背景下解读NBD时必须评估抑郁症状。

**主要关键技术方法**
样本来自DIAGNOSE CTE研究项目的179名受试者，包括119名前职业和60名前大学橄榄球运动员。NBD采用Barratt冲动性量表-11（BIS-11）、执行功能行为评定量表-成人版行为调节指数（BRIEF-A BRI）、Buss-Durkee敌意量表（BDHI）和神经病学研究中心情感不稳定性量表（CNS-LS）评估。认知功能使用标准化神经心理测验导出的五个因子得分（言语记忆、视觉记忆、数字广度、言语流畅、执行速度）。抑郁症状以Beck抑郁量表-II（BDI-II）总评分评估，并对其条目进行探索性因子分析提取情感性、神经植物性、激越/反应性三个维度。统计分析采用多变量线性回归和Firth惩罚logistic回归，调整年龄、种族、教育、暴露分类、预先存在的注意障碍及橄榄球参与年数，并应用Bonferroni校正。

**研究结果**
**人口学特征**：样本中65%为TES+，包括53%的TES+伴NBD（伴或不伴认知障碍）和12%的TES+仅认知障碍。职业组与大学组在TES诊断、抑郁严重度及核心NBD评分上无显著差异，但职业组教育年限略低，大学组有更多预先存在的注意障碍和更少的黑/非裔美国人，职业组年龄更大。暴露方面，职业组橄榄球参与年数和终生头部撞击暴露负荷显著更高，大学组高中前腰旗橄榄球赛季数及退役至基线评估间隔更长。

**NBD的多变量预测因素**：
- **抑郁严重度**：在Firth惩罚logistic回归中，BDI总评分每增加一分，冲动性升高几率增加13%（OR=1.13；95% CI=1.08, 1.19），行为失调增加19%（OR=1.19；95% CI=1.12, 1.26），敌意/攻击增加10%（OR=1.10；95% CI=1.06, 1.16），情绪不稳定增加8%（OR=1.08；95% CI=1.03, 1.12），均具有统计学显著性。
- **认知功能**：较好的言语记忆与冲动性（OR=0.52；95% CI=0.32, 0.86）和行为失调（OR=0.54；95% CI=0.31, 0.94）几率降低相关；较好的执行速度与行为失调几率降低相关（OR=0.51；95% CI=0.32, 0.83）。认知功能与敌意/攻击及情绪不稳定无独立关联。
- **协变量**：年龄组仅与冲动性相关，45–54岁组比65–74岁组有更高的冲动性几率（OR=4.14；95% CI=1.06, 16.17）。暴露分类（PRO vs. COL）、橄榄球参与年数、预先存在的注意障碍和教育与各NBD结局无独立关联。

**抑郁症状的探索性因子分析**：对BDI条目进行因子分析提取三个维度：情感性（悲伤、内疚、自我批评等）、神经植物性（疲劳、睡眠紊乱、食欲改变、精力下降）、激越/反应性（易怒、激越、哭泣）。在连续模型中，神经植物性因子得分与冲动性（estimate=6.84）、行为失调（estimate=11.63）、敌意/攻击（estimate=5.07）和情绪不稳定（estimate=1.16）均显著正相关。激越/反应性因子与冲动性（estimate=3.42）和敌意/攻击（estimate=5.11）显著正相关。情感性因子仅与行为失调（estimate=3.09）边缘显著相关。此外，年龄与NBD呈现不同关联：较年轻者冲动性和敌意/攻击得分更高，较年长者情绪不稳定得分更高。言语记忆和执行速度仍与部分NBD领域呈负相关。

**讨论与结论**
讨论指出，抑郁症状负担是NBD的核心相关因素，其中神经植物性症状关联最广，提示抑郁症状维度而非整体严重度更能解释NBD变异。认知表现仅与冲动性和行为失调存在选择性关联，提示NBD并非整体认知下降的直接反应，两者可能是部分独立的过程。年龄与NBD的关联模式表明，外化症状（冲动、敌意）在较年轻者中更突出，而情绪不稳定在较年长者中更明显，可能与神经退行性过程重叠。值得注意的是，运动级别和橄榄球参与年数在调整后均无独立关联，表明累积暴露本身并不能解释症状负担，NBD受情绪、认知及个体因素等多重决定。局限性包括横断面设计、仅男性样本、依赖自我报告暴露史等。结论部分可翻译为：在具有大量RHI暴露的前美式橄榄球运动员中，抑郁症状负担与NBD的关联比橄榄球暴露特征或认知表现更一致。神经植物性抑郁症状在冲动性、行为失调、敌意和情绪不稳定方面显示出最广泛的关联，而认知表现显示出更选择性的、领域特异性的关系。这些发现支持NBD是一种异质性临床表型，并强调在TES背景下解读NBD时评估抑郁症状的重要性。未来需要纳入生物学、认知和心理社会测量的纵向研究，以阐明RHI暴露、抑郁症状、NBD与神经退行性疾病之间的时间关系。