《Frontiers in Immunology》：Characteristics of serum Metrnl levels in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder and their associations with disease activity and inflammatory biomarkers
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背景： 视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种严重的自身免疫性炎症疾病，目前缺乏可靠的疾病活动度生物标志物。Meteorin样蛋白（Metrnl）尚未在NMOSD中进行过研究；本研究评估了其在NMOSD患者中的临床意义。
方法： 研究人员采用酶联免疫吸附测定
背景： 视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种严重的自身免疫性炎症疾病，目前缺乏可靠的疾病活动度生物标志物。Meteorin样蛋白（Metrnl）尚未在NMOSD中进行过研究；本研究评估了其在NMOSD患者中的临床意义。
方法： 研究人员采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）定量检测了50例NMOSD患者和30例年龄、性别匹配的健康对照（HCs）的血清Metrnl、白细胞介素（IL）-6和IL-17A水平，并将其与临床和实验室数据相关联。研究人员还对30例患者在大剂量甲泼尼龙治疗前后重新检测了Metrnl水平，同时计算了衍生炎症指数。在预设检验族内应用Benjamini–Hochberg错误发现率（FDR）校正，并进行了敏感性功效分析。通过受试者工作特征（ROC）曲线分析、DeLong检验、bootstrap验证、校准和决策曲线分析，评估了单独Metrnl及联合多标志物逻辑回归模型。
结果： NMOSD患者的血清Metrnl水平高于HCs，且轻度残疾患者的水平高于中重度残疾患者（两者均p < 0.001）；钆增强病灶患者的升高仅具名义显著性（p = 0.034，q = 0.068）。经FDR校正后，血清Metrnl水平与IL-6、IL-17A、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、系统性免疫炎症指数（SII）及扩展残疾状态量表（EDSS）评分呈负相关（所有q < 0.05），但与超敏C反应蛋白（hs-CRP）无显著相关性。单独Metrnl区分NMOSD患者与HCs的曲线下面积（AUC）为0.752，而包含Metrnl、IL-6、IL-17A和hs-CRP的联合模型表现显著更优（AUC 0.933；DeLong p < 0.001），在100%灵敏度下将特异度从53.3%提高至80.0%。甲泼尼龙治疗后，Metrnl、IL-6和IL-17A水平下降（p < 0.001），同时伴随临床改善，而NLR、血小板与淋巴细胞比值和SII保持不变；Metrnl水平的下降幅度最大（中位数?25.5%），且与其他生物标志物的变化无相关性。
结论： NMOSD患者血清Metrnl水平升高，与疾病严重程度和炎症生物标志物呈负相关，并在免疫治疗后下降，支持其作为疾病活动度的动态生物标志物及多标志物诊断组合的组成部分。横断面设计无法推断因果关系，探索性亚组发现需外部验证。
论文解读：血清Metrnl在视神经脊髓炎谱系疾病中的临床意义
一、研究背景与问题
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种严重的自身免疫介导的中枢神经系统（CNS）炎症性疾病，主要累及视神经和脊髓。其发病机制的核心是靶向水通道蛋白-4（AQP4）的致病性自身抗体，以及AQP4特异性辅助性T细胞17（Th17）亚群的参与。疾病起始于外周免疫 compartments（如淋巴结和骨髓），自身反应性淋巴细胞经激活和分化后穿越血脑屏障（BBB）进入CNS实质，通过促炎细胞因子网络、补体激活及单核细胞和中性粒细胞募集放大神经炎症，最终导致星形胶质细胞原发性损伤、继发性脱髓鞘、少突胶质细胞凋亡和轴突损害。尽管细胞因子介导的免疫失调在NMOSD发病中的核心作用已被广泛认可，但临床上仍缺乏可靠的疾病活动度生物标志物，早期干预因诊断延迟和表型异质性而面临挑战。Meteorin样蛋白（Metrnl），又称Meteorin-β、Subfatin、白细胞介素（IL）-41和Cometin，是一种新近发现的多功能细胞因子，参与炎症与免疫反应、能量代谢和组织稳态的调控。在类风湿关节炎（RA）和重症肌无力（MG）中，Metrnl表达升高并与疾病活动度相关，但其在NMOSD中的作用尚属空白。因此，本研究旨在量化NMOSD患者血清Metrnl水平，评估其与临床表型及其他炎症生物标志物的关联，探索Metrnl在NMOSD中的潜在病理生理学意义。
二、研究设计与方法
研究人员于2023年1月至2026年2月期间，在天津医科大学总医院神经内科连续招募了50例处于急性发作期的NMOSD患者和30例年龄、性别匹配的健康对照（HCs）。所有患者均符合2015年国际共识诊断标准且AQP4-IgG血清阳性。排除标准包括近期活动性感染、合并自身免疫病或恶性肿瘤、代谢性疾病及近期使用免疫抑制治疗。采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）定量检测血清Metrnl、IL-6和IL-17A水平；通过活细胞基于的检测确定AQP4-IgG状态；收集完整的血常规、血脂、血糖及高敏C反应蛋白（hs-CRP）数据，并计算衍生炎症指数如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、系统性免疫炎症指数（SII）等。神经功能障碍由两名神经科医生独立采用扩展残疾状态量表（EDSS）评估，并通过磁共振成像（MRI）评价CNS病灶负荷。统计分析采用SPSS、GraphPad Prism和R软件，应用Benjamini–Hochberg错误发现率（FDR）校正控制多重比较，构建多标志物逻辑回归诊断模型，并通过ROC曲线、DeLong检验、bootstrap验证、校准曲线和决策曲线分析评估其性能。
三、研究结果
3.1 参与者的人口学和临床特征：NMOSD患者与HCs在年龄、性别和体质指数（BMI）方面无显著差异。NMOSD队列中，19例为早发型（EO-NMOSD，发病年龄<50岁），31例为晚发型（LO-NMOSD，发病年龄≥50岁）；27例为轻度残疾（EDSS<4），23例为中重度残疾（EDSS≥4）。中位病程为11.5个月，中位发作次数为1次。
3.2 血清Metrnl及其他炎症生物标志物水平：NMOSD患者血清Metrnl水平（1298.11 ± 483.87 pg/mL）显著高于HCs（832.89 ± 470.82 pg/mL；p<0.001，q<0.001）。性别对Metrnl水平无显著影响。伴MRI钆增强病灶的患者Metrnl水平（1410.76 ± 522.96 pg/mL）高于无病灶者（1114.30 ± 352.17 pg/mL），该差异具名义显著性（p=0.034）但未通过FDR校正（q=0.068）。轻度残疾患者Metrnl水平（1506.31 ± 414.44 pg/mL）显著高于中重度残疾患者（1053.70 ± 450.37 pg/mL；p<0.001，q=0.002，Cohen's d=1.05）。EO-NMOSD与LO-NMOSD间无显著差异。此外，NMOSD患者急性期IL-6和IL-17A水平均显著高于HCs（均q<0.001），血小板计数、hs-CRP、PLR和SII也显著升高。
3.3 血清Metrnl的ROC曲线分析：血清Metrnl区分NMOSD与HCs的AUC为0.752（95% CI 0.642–0.842；p<0.001），最佳截断值659.11 pg/mL时灵敏度88.0%、特异度53.3%。
3.4 联合多标志物诊断模型的构建与评估：单变量分析中，Metrnl、IL-6、IL-17A、hs-CRP、中性粒细胞计数、血小板计数、NLR、PLR和SII均与NMOSD显著相关。最终多变量模型保留Metrnl（OR 4.45/1-SD）、IL-6（OR 3.57）、IL-17A（OR 3.99）和hs-CRP（OR 3.92），均独立相关。联合模型AUC达0.933（95% CI 0.865–1.000），显著优于任一单一标志物（DeLong p<0.001），在最佳截断值（预测概率0.355）时灵敏度100.0%、特异度80.0%，准确率92.5%。bootstrap乐观校正AUC为0.917，五折交叉验证平均AUC为0.900 ± 0.012。加入Metrnl使模型AUC从0.901提升至0.933，似然比检验显著（χ2=13.90，p<0.001），IDI为0.149（p=0.001），连续NRI为0.720（p=0.001），表明Metrnl提供了超越常规标志物的增量信息。
3.5 血清Metrnl与临床及实验室参数的相关性：Metrnl与IL-6（r=-0.353，q=0.034）、IL-17A（r=-0.360，q=0.034）、NLR（r=-0.393，q=0.023）、SII（r=-0.405，q=0.023）及EDSS评分（r=-0.571，q=0.007）呈显著负相关。与hs-CRP的负相关（r=-0.297，p=0.036）未通过FDR校正（q=0.084）。Metrnl与BMI、血脂参数、血糖、复发次数、病程及年化复发率均无显著相关。多变量线性回归显示EDSS评分与Metrnl独立相关（β=-109.24 pg/mL/EDSS点，p<0.001），而BMI、年龄和性别无显著影响；校正BMI后偏相关系数为-0.523（p<0.001）。
3.6 免疫治疗后的纵向变化：30例患者经大剂量甲泼尼龙治疗后，EDSS评分显著改善（4.27 ± 2.62降至3.33 ± 2.05；p<0.001，q=0.002）。血清Metrnl水平显著下降（1390.48 ± 501.87降至999.82 ± 313.78 pg/mL；p<0.001，q<0.001，dz=1.45），IL-6和IL-17A也显著下降（均p<0.001，q<0.001）。Metrnl的中位下降幅度最大（-25.5%），远大于IL-6（-10.2%）和IL-17A（-2.9%）。NLR、PLR和SII在治疗前后无显著变化。Metrnl的变化与IL-6、IL-17A、NLR、PLR或SII的变化均无相关性（所有|r|≤0.14，p>0.4）。
四、讨论与结论
本研究首次证实NMOSD患者血清Metrnl水平显著升高，且与疾病严重程度和炎症标志物呈负相关，免疫治疗后显著下降。Metrnl在NMOSD中可能发挥反向调节作用，通过STAT5/PPAR-γ和AMPK–PAK2信号通路抑制IL-6和IL-17A表达，调节T细胞增殖、Th17分化和B细胞成熟。研究人员提出"代偿性耗竭假说"：急性炎症期固有免疫细胞上调Metrnl作为负反馈机制，而慢性进展期Metrnl产生细胞耗竭导致水平下降，失去抗炎缓冲作用。但该假说无法完全解释横断面与纵向发现之间的不一致——横断面显示Metrnl随EDSS升高而降低，纵向显示临床改善伴随Metrnl下降，两者方向相反。研究人员明确指出，患者间单时间点关联与患者内跨时间关联是不同参数，无需符号一致。研究局限性包括单中心设计、样本量较小、横断面设计无法推断因果、缺乏疾病对照（如多发性硬化）、诊断模型需外部验证、亚组分析功效不足等。总体而言，血清Metrnl可作为NMOSD疾病活动度的动态生物标志物和多标志物诊断组合的组成部分，但其确切机制和临床价值仍需更大规模前瞻性研究验证。
