槲皮素通过重编程HOTAIR/MEG3-miR-125b-5p/miR-214-5p轴并抑制STAT1相关的RIPK3/MLKL坏死性凋亡信号通路来拮抗溴酸钾诱导的肝毒性

《Molecular and Cellular Biochemistry》：Morin counteracts KBrO3-induced hepatotoxicity by reprogramming the HOTAIR/MEG3-miR-125b-5p/miR-214-5p axis and suppressing STAT1-associated RIPK3/MLKL necroptotic signaling

【字体：大中小】 时间：2026年10月14日 来源：Molecular and Cellular Biochemistry 4.7

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　　摘要溴酸钾（KBrO3；PB）是臭氧处理水和烘焙制品中的一种氧化性污染物，可引发多机制性肝毒性。其表观遗传学、坏死性凋亡及代谢损伤维度尚缺乏充分表征。没食子（MOR）是一种具有明确抗氧化和抗炎特性的膳食黄酮类化合物，但此前从未针对PB诱导的亚急性肝毒性进行过评估。本研究旨在表

摘要

溴酸钾（KBrO₃；PB）是臭氧处理水和烘焙制品中的一种氧化性污染物，可引发多机制性肝毒性。其表观遗传学、坏死性凋亡及代谢损伤维度尚缺乏充分表征。没食子（MOR）是一种具有明确抗氧化和抗炎特性的膳食黄酮类化合物，但此前从未针对PB诱导的亚急性肝毒性进行过评估。本研究旨在表征没食子对PB所致肝损伤的肝保护机制，重点关注HOTAIR/MEG3-miRNA表观遗传轴、STAT1相关RIPK3/MLKL坏死性凋亡信号通路以及Glut2/HPGD-AKT/mTOR代谢信号通路。雄性Sprague-Dawley大鼠（n?=?28）被随机分配至对照组、MOR组（100 mg/kg）、PB组（62 mg/kg）和PB+MOR组，干预14天。评价指标包括肝胆生化指标、氧化应激标志物、炎症介质（ELISA）、lncRNA/miRNA/mRNA谱分析（RT-qPCR）、免疫组化（RIPK3、MLKL）、双荧光免疫染色（Glut2/AKT1；HPGD/mTOR）、组织病理学及主成分分析（PCA）。PB导致显著氧化还原失衡（MDA↑；SOD、CAT、GPx↓）、NF-κB/NLRP3相关炎症介质升高、表观遗传紊乱（HOTAIR↑、MEG3↓；miR-125b-5p↑/BCL2L2↓；miR-214-5p↓/SMAD4↑）、STAT1相关坏死性凋亡相关转录本和蛋白上调（RIPK1/RIPK3/MLKL↑）及代谢功能障碍（Glut2↓、HPGD↓；AKT1/mTOR↑）。没食子恢复了氧化还原平衡，抑制了炎症反应，并重新编程miRNA轴，同时使MLKL（转录本及免疫组化）和AKT1恢复正常，部分减轻了RIPK3、mTOR和STAT1的表达。没食子通过恢复氧化还原和代谢稳态、抑制NF-κB/NLRP3相关炎症、重新编程HOTAIR/MEG3-miRNA表观遗传学以及减弱STAT1相关RIPK3/MLKL信号，发挥多靶点肝保护作用，支持其作为膳食肝保护候选物质的潜力。PB与肝脏STAT1/RIPK3/MLKL轴的激活相关，并破坏HOTAIR/MEG3-miRNA网络——这两种效应此前在该毒物中均未被报道。没食子部分恢复了miR-214-5p/miR-466的表达，同时抑制其下游效应分子SMAD4，与促纤维化信号减弱相一致。未来研究应采用多剂量设计、体外机制解析、性别分层分析及临床药代动力学分析，以推进没食子向转化应用的进程。

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溴酸钾（KBrO₃；PB）是臭氧处理水和烘焙制品中的一种氧化性污染物，可引发多机制性肝毒性。其表观遗传学、坏死性凋亡及代谢损伤维度尚缺乏充分表征。没食子（MOR）是一种具有明确抗氧化和抗炎特性的膳食黄酮类化合物，但此前从未针对PB诱导的亚急性肝毒性进行过评估。本研究旨在表征没食子对PB所致肝损伤的肝保护机制，重点关注HOTAIR/MEG3-miRNA表观遗传轴、STAT1相关RIPK3/MLKL坏死性凋亡信号通路以及Glut2/HPGD-AKT/mTOR代谢信号通路。雄性Sprague-Dawley大鼠（n?=?28）被随机分配至对照组、MOR组（100 mg/kg）、PB组（62 mg/kg）和PB+MOR组，干预14天。评价指标包括肝胆生化指标、氧化应激标志物、炎症介质（ELISA）、lncRNA/miRNA/mRNA谱分析（RT-qPCR）、免疫组化（RIPK3、MLKL）、双荧光免疫染色（Glut2/AKT1；HPGD/mTOR）、组织病理学及主成分分析（PCA）。PB导致显著氧化还原失衡（MDA↑；SOD、CAT、GPx↓）、NF-κB/NLRP3相关炎症介质升高、表观遗传紊乱（HOTAIR↑、MEG3↓；miR-125b-5p↑/BCL2L2↓；miR-214-5p↓/SMAD4↑）、STAT1相关坏死性凋亡相关转录本和蛋白上调（RIPK1/RIPK3/MLKL↑）及代谢功能障碍（Glut2↓、HPGD↓；AKT1/mTOR↑）。没食子恢复了氧化还原平衡，抑制了炎症反应，并重新编程miRNA轴，同时使MLKL（转录本及免疫组化）和AKT1恢复正常，部分减轻了RIPK3、mTOR和STAT1的表达。没食子通过恢复氧化还原和代谢稳态、抑制NF-κB/NLRP3相关炎症、重新编程HOTAIR/MEG3-miRNA表观遗传学以及减弱STAT1相关RIPK3/MLKL信号，发挥多靶点肝保护作用，支持其作为膳食肝保护候选物质的潜力。PB与肝脏STAT1/RIPK3/MLKL轴的激活相关，并破坏HOTAIR/MEG3-miRNA网络——这两种效应此前在该毒物中均未被报道。没食子部分恢复了miR-214-5p/miR-466的表达，同时抑制其下游效应分子SMAD4，与促纤维化信号减弱相一致。未来研究应采用多剂量设计、体外机制解析、性别分层分析及临床药代动力学分析，以推进没食子向转化应用的进程。