综述：泛素特异性蛋白酶 7 在肿瘤发生中的双刃剑效应及药物研发进展

《Cancer Cell International》：Ubiquitin-specific protease 7 (USP7): a key deubiquitinase governing tumor progression and therapeutic vulnerabilities

摘要泛素特异性蛋白酶7（USP7）是去泛素化酶家族的核心成员，通过其TRAF结构域与多种底物蛋白动态相互作用，在肿瘤发生和进展中扮演着"双刃剑"的角色。除肿瘤发生外，USP7对胚胎发育和基因组稳定性至关重要，在小鼠中的组成型敲除会导致早期胚胎致死，表明其在维持生理稳态中具有不可替代的作用。USP7在肿瘤发生和进展中发挥依赖于背景的"双刃剑"效应。在大多数p53野生型恶性肿瘤的基线无应激条件下，USP7优先稳定MDM2以加速p53的降解，从而促进肿瘤生长；然而在DNA损伤应激下，USP7可直接对p53进行去泛素化并激活其功能，从而启动肿瘤抑制程序。相反，在缺乏功能性p53检查点的p53突变型或缺失型肿瘤中，USP7主要通过稳定Myc、NF-κB、EZH2等癌蛋白来维持致癌表型，推动细胞增殖、代谢重编程、免疫逃逸和治疗耐药。USP7调控多种生物学过程，包括DNA损伤修复、表观遗传修饰、细胞周期进展和凋亡。尽管USP7靶向小分子抑制剂的研发已取得显著进展，但其临床转化仍受到靶点毒性、选择性不足、药代动力学特性差及疗效依赖于背景等问题的阻碍。未来研究应聚焦于开发高选择性抑制剂、阐明背景特异性调控网络、探索预测性生物标志物并优化联合治疗方案。作为可成药的去泛素化酶靶点，USP7为开发逆转临床化疗耐药和实施精准肿瘤学的新策略提供了有力支持。