《Journal of Advanced Research》：Advanced nanocarrier delivery and therapeutic systems for natural drug molecules: mechanisms, applications, and future perspectives
编辑推荐：
天然药物分子具有结构多样性和广泛的官能团，通过多组分协同、多靶点调控和多通路干预等复杂机制发挥治疗作用，在抗肿瘤、抗炎、免疫调节和慢性疾病治疗方面具有独特优势。然而，其临床转化受到固有物理化学限制的严重阻碍：大多数天然药物分子水溶性或脂溶性差，导致胃肠道吸收低
天然药物分子具有结构多样性和广泛的官能团，通过多组分协同、多靶点调控和多通路干预等复杂机制发挥治疗作用，在抗肿瘤、抗炎、免疫调节和慢性疾病治疗方面具有独特优势。然而，其临床转化受到固有物理化学限制的严重阻碍：大多数天然药物分子水溶性或脂溶性差，导致胃肠道吸收低和口服生物利用度有限，例如小檗碱和姜黄素；一些药物如雷公藤甲素表现出显著的体内毒性，限制了其治疗用途；许多活性成分在生理条件下因温度、pH值或酶活性而易于降解。近年来，纳米载体技术的兴起为克服天然药物分子的临床转化障碍提供了极具前景的突破性策略。通过精确调控粒径、表面电荷和微环境，纳米载体能够有效穿越生物屏障，显著提高难溶性药物的溶解度，延长药物在病灶部位的滞留时间，从而提高组织生物利用度。基于纳米载体的递送系统具有缓释、靶向蓄积、增强药物稳定性以及提高疗效降低毒性等多重优势，使其处于现代药物开发的前沿。本综述系统总结了用于天然药物分子递送和治疗的各种纳米载体的最新进展，重点关注载体制备、药物-载体相互作用机制、靶向递送和治疗策略。通过批判性分析最新成果，阐明了该领域的关键科学问题和技术瓶颈，提出了有针对性的优化策略和未来发展方向，旨在为拓展纳米负载天然药物的种类和促进基于纳米载体的递送系统的临床转化提供理论支持和实践指导。
天然药物分子先进纳米载体递送与治疗系统综述解读
一、研究背景与研究意义
天然药物分子凭借其结构多样性和丰富的官能团，通过多组分协同、多靶点调控和多通路干预等复杂机制发挥治疗作用，在抗肿瘤、抗炎、免疫调节及慢性病治疗等领域展现出独特优势。然而，其临床转化面临严峻挑战：多数天然药物分子水溶性或脂溶性差，导致胃肠道吸收率低、口服生物利用度有限，典型代表包括小檗碱和姜黄素；部分药物如雷公藤甲素存在显著的体内毒性；此外，许多活性成分在生理条件下易受温度、pH或酶活性影响而发生降解。更为复杂的是，天然药物混合物的多组分特性导致各活性成分的吸收和代谢途径各异，难以实现协同效应。这些问题在癌症等异质性疾病中尤为突出。全球纳米医学市场在2025年估值达2636.8亿美元，预计到2034年将增长至7590.9亿美元，年复合增长率高达12.83%。这一强劲增长凸显了对创新递送平台的迫切需求。纳米载体技术通过精确调控粒径、表面电荷和微环境，可有效穿越生物屏障、改善难溶性药物溶解度、延长病灶部位药物滞留时间，从而实现缓释、靶向蓄积、增强稳定性和减毒增效等多重优势。尽管已有诸多进展，当前研究仍存在成功负载的天然药物分子种类有限、疾病应用集中于恶性肿瘤等问题，且纳米载体的选择性适配、体内稳定性、规模化生产和代谢机制等核心问题尚处于早期探索阶段。为此，该综述系统总结了各类纳米载体在天然药物分子递送与治疗中的最新进展，旨在为拓展纳米负载天然药物谱系和推动临床转化提供理论支撑与实践指导。该论文发表于《Journal of Advanced Research》。
二、关键技术方法
研究人员系统梳理了多种纳米载体的制备与应用，主要涉及以下关键技术：水凝胶纳米载体的加热-冷却共组装法、纳米沉淀法和自组装技术；脂质基纳米载体的薄膜水化法、乙醇注入法、超声法和双乳液溶剂蒸发法，其中脂质体采用磷脂双层包封，固体脂质纳米粒以固态脂质为核心，纳米结构脂质载体则通过混合固态与液态脂质形成无序晶格结构；聚合物纳米载体方面，主要采用聚乳酸-羟基乙酸共聚物和甲氧基聚乙二醇-聚己内酯等材料，通过自组装形成核壳结构或实心基质型纳米颗粒。此外，还涉及表面修饰技术如配体偶联、抗体功能化及响应性基团引入，以实现主动靶向和刺激响应性释放。
三、研究结果
水凝胶纳米载体：水凝胶具有三维交联网络和高含水量特性，通过氢键、π-π堆积、疏水作用和离子相互作用的协同调控实现药物负载。研究表明，葛根素与去乙酰车叶草苷酸通过加热-冷却法共组装形成的无载体水凝胶可将肿瘤细胞活力抑制至21.39%；腺苷和龙胆酸组装的水凝胶通过线粒体靶向诱导胰腺癌细胞凋亡，凋亡率达33.5%；大黄酸负载的自组装水凝胶通过TLR4/NF-κB通路抑制神经炎症，显著降低TNF-α、IL-1β等炎症因子水平；伪麻黄碱、苦杏仁苷、甘草酸和钙离子组成的四元水凝胶通过抑制MAPK和NF-κB信号通路实现解热抗炎。在伤口修复和抗菌领域，隐丹参酮衍生物与甘草酸组装的水凝胶对痤疮相关病原菌具有广谱抗菌活性；芒果苷水凝胶嵌入银纳米粒子后结合光热效应可消除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌生物膜；葛根素水凝胶负载盐酸小檗碱实现pH敏感释放和协同抗菌；甘草酸胶束水凝胶负载姜黄素在pH 7.4条件下8天内累积释放率达88%。注射型水凝胶OncoGel是一种封装紫杉醇的PLGA-PEG-PLGA温敏三嵌段共聚物水凝胶，在食管癌IIb期临床试验中证实了良好的耐受性，但未获得上市批准。
脂质基纳米载体：脂质体方面，槲皮素脂质体通过抑制药物外排泵增强三阴性乳腺癌药物敏感性；pH敏感脂质体共载双氢青蒿素和粉防己碱逆转阿霉素耐药乳腺癌的耐药指数；适配体修饰的氧化还原敏感脂质体共载去甲斑蝥素和丹皮酚实现肝癌靶向递送，肿瘤抑制率达77.67%；ApoE功能化脂质体共载青蒿琥酯衍生物和替莫唑胺穿透耐药胶质母细胞瘤并逆转耐药性。固体脂质纳米粒方面，壳聚糖包被的小檗碱固体脂质纳米粒相对生物利用度提高4.6倍，缓解慢性阻塞性肺疾病气道炎症；橙皮苷固体脂质纳米粒抑制NF-κB通路并增强皮肤渗透性。纳米结构脂质载体方面，柚皮素与薏苡仁油基于“药辅合一”理念制备的纳米结构脂质载体对肝癌的抑瘤率达70.09%；透明质酸修饰的斑蝥素纳米结构脂质载体抑瘤率达65.96%。在临床转化方面，姜黄素脂质体制剂Lipocurc在I期临床试验中确定了300 mg/m2的推荐剂量；Marqibo和Onivyde分别获批用于急性淋巴细胞白血病和转移性胰腺癌；国内上市的脂质体制剂Lipusu用于非小细胞肺癌和卵巢癌；康莱特注射液和榄香烯乳注射液作为中药纳米乳剂已广泛应用于临床。
聚合物纳米载体：姜黄素负载的PLGA纳米粒通过聚集诱导发光特性实现实时追踪细胞内运输，对结肠癌细胞的IC??为16.9 μmol/L；mPEG-PCL纳米粒负载姜黄素显著促进肺癌细胞摄取并诱导凋亡；冰片修饰的PLGA-PEG-BO纳米粒增强胰岛素的口服生物利用度；雷公藤甲素负载的聚γ-谷氨酸接枝共聚物纳米粒通过抑制巨噬细胞活化减轻肝肾功能毒性；叶酸修饰的精氨酸基聚酯脲氨酯纳米粒负载藤黄酸通过叶酸受体介导靶向和p53非依赖性凋亡增强三阴性乳腺癌治疗效果；壳聚糖基纳米粒负载紫杉醇在4°C和25°C储存90天后粒径无明显变化，显示出良好的制剂稳定性。
四、讨论与结论
讨论部分指出，尽管各类纳米载体取得了显著进展，但仍面临共同挑战：水凝胶纳米载体的药物负载高度依赖药物与凝胶基质的结构互补性，负载容量普遍偏低，体内稳定性不足且靶向性弱，批间一致性难以保证，尚无临床获批产品。脂质基纳米载体的主动靶向效率易受蛋白冠屏蔽效应影响，重复注射可能引发加速血液清除现象，固体脂质纳米粒存在脂质多晶转变和药物泄漏等稳定性问题。聚合物纳米载体则面临体内命运不明确、大规模生产质量控制困难等瓶颈。
研究结论部分强调，纳米载体技术为克服天然药物分子的临床转化障碍提供了极具前景的策略。通过精确设计纳米载体的理化性质，可实现药物的靶向递送、可控释放和协同治疗。水凝胶纳米载体在局部治疗中展现独特价值，脂质基纳米载体拥有最成熟的临床转化路径，聚合物纳米载体则提供了高度可调的递送平台。未来的研究应系统阐明纳米载体的体内命运，突破批间一致性瓶颈，建立完整的GMP合规工艺和质量标准，以提高临床转化成熟度。同时，应拓展更多天然药物分子的纳米负载种类，探索多组分协同递送策略，并发展智能化、多功能化的纳米载体系统，最终实现从基础研究到临床应用的转化。
