烟草致癌物通过GATA4/MUC5B调控轴驱动头颈部鳞状细胞癌代谢重编程与免疫抑制

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：MUC5B orchestrates tobacco-driven metabolic rewiring and immunosuppression in head and neck squamous cell carcinoma

【字体：大中小】 时间：2026年10月14日 来源：Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 14.3

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　　摘要背景烟草暴露是HPV无关型头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的主要危险因素，并与不良临床预后相关；然而，烟草暴露驱动肿瘤侵袭性和免疫抑制的分子调控机制仍知之甚少。方法通过多队列转录组学和单细胞分析鉴定烟草相关靶标及细胞类型特异性改变，随后进行分子、代谢及免疫细胞功能实验。Gi

摘要

背景

烟草暴露是HPV无关型头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的主要危险因素，并与不良临床预后相关；然而，烟草暴露驱动肿瘤侵袭性和免疫抑制的分子调控机制仍知之甚少。

方法

通过多队列转录组学和单细胞分析鉴定烟草相关靶标及细胞类型特异性改变，随后进行分子、代谢及免疫细胞功能实验。GigaTIME虚拟多重免疫荧光技术用于表征肿瘤免疫微环境，同时利用4NQO处理后的HNSCC细胞及原位舌部肿瘤模型模拟烟草致癌物暴露。

结果

通过整合生物信息学分析、AI辅助空间免疫谱分析及功能研究，我们鉴定出MUC5B为一种与吸烟相关的免疫调控黏蛋白，参与HPV无关型HNSCC的肿瘤进展。机制上，我们发现GATA4直接结合MUC5B启动子并抑制其转录，而4NQO暴露通过降低GATA4表达及启动子占据，破坏该调控轴，从而诱导MUC5B表达。MUC5B上调与代谢重编程（增强脂肪酸利用）以及免疫抑制性肿瘤微环境的形成相关，后者以M2样巨噬细胞极化和CD8? T细胞浸润减少为特征。重要的是，在体外及免疫功能健全小鼠模型中沉默MUC5B可逆转这些代谢和免疫改变，并在4NQO暴露条件下显著抑制肿瘤生长。

结论

本研究揭示了4NQO/GATA4-MUC5B调控轴，将烟草致癌物暴露与代谢重编程及免疫抑制联系起来，突显了MUC5B作为吸烟相关HNSCC潜在治疗靶点的价值。

背景

烟草暴露是HPV无关型头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的主要危险因素，并与不良临床预后相关；然而，烟草暴露驱动肿瘤侵袭性和免疫抑制的分子调控机制仍知之甚少。

方法

通过多队列转录组学和单细胞分析鉴定烟草相关靶标及细胞类型特异性改变，随后进行分子、代谢及免疫细胞功能实验。GigaTIME虚拟多重免疫荧光技术用于表征肿瘤免疫微环境，同时利用4NQO处理后的HNSCC细胞及原位舌部肿瘤模型模拟烟草致癌物暴露。

结果

通过整合生物信息学分析、AI辅助空间免疫谱分析及功能研究，我们鉴定出MUC5B为一种与吸烟相关的免疫调控黏蛋白，参与HPV无关型HNSCC的肿瘤进展。机制上，我们发现GATA4直接结合MUC5B启动子并抑制其转录，而4NQO暴露通过降低GATA4表达及启动子占据，破坏该调控轴，从而诱导MUC5B表达。MUC5B上调与代谢重编程（增强脂肪酸利用）以及免疫抑制性肿瘤微环境的形成相关，后者以M2样巨噬细胞极化和CD8? T细胞浸润减少为特征。重要的是，在体外及免疫功能健全小鼠模型中沉默MUC5B可逆转这些代谢和免疫改变，并在4NQO暴露条件下显著抑制肿瘤生长。