IL-10?KLRG1? ILC2s调节亚群缺陷：重症肌无力新型固有免疫检查点缺失

《Journal of Neuroinflammation》：Deficiency of IL-10+KLRG1+ ILC2s drives pathogenic B cell responses in myasthenia gravis

　　

摘要

背景

重症肌无力（MG）是一种自身抗体介导的神经肌肉接头障碍。尽管驱动MG的适应性免疫机制已明确，但固有免疫细胞——尤其是2型固有淋巴细胞（ILC2s），其中包括一个近期被确认的IL-10产生性调节亚群——对MG中B细胞耐受崩溃的贡献仍不清楚。

方法

我们采用多参数流式细胞术对15例未接受治疗的乙酰胆碱受体抗体阳性（AChR⁺）MG患者和15例健康对照的外周血ILC2s进行分型，并整合了两名健康供者（GSE240441）和三名MG患者的外周血ILC单细胞转录组数据。通过转录组学定义ILC2亚群并进行表型验证。通过分选ILC2s与MG患者来源B细胞的共培养，并设置IL-10抗体中和和重组IL-10条件，检验ILC2s的调节功能，同时通过酶联免疫吸附测定（ELISA）定量AChR抗体。

结果

与健康对照（n?=?15）相比，MG患者（n?=?15）的外周血ILC2s减少，且与疾病严重程度呈负相关。单细胞分析揭示三种ILC2亚群：增殖性前体（C0）、IL-10?KLRG1?调节亚群（C1）和促炎亚群（C2）。转录组分析提示MG中C1相对耗竭；探索性伪时间分析提示发育偏向从调节性C1命运转向促炎性C2命运。MG来源的C1细胞还显示B细胞抑制性转录组特征缺失。共培养实验中，健康对照来源的ILC2s以剂量依赖性方式抑制患者来源B细胞分化为长寿命浆细胞和抗体分泌细胞，并减少AChR抗体产生，而MG患者来源的ILC2s显示抑制能力下降趋势。IL-10单克隆抗体中和可消除抑制效应。耗竭KLRG1? ILC2s（C1）减少IL-10产生并消除抑制作用，而重组IL-10可恢复其功能。这些结果表明C1是抑制MG中自身反应性B细胞的主要IL-10产生亚群。

结论

我们鉴定出IL-10⁺KLRG1⁺ ILC2s缺陷是一个未被认识的固有免疫检查点，可制约MG中致病性B细胞反应；其功能缺失允许自身反应性B细胞分化和自身抗体产生。恢复该调节亚群可能构成一种潜在治疗假说，值得未来研究。