反应性星形胶质细胞通过CXCL14/ERK1/2信号通路促进脱髓鞘后的再髓鞘化修复

《Journal of Neuroinflammation》：Astrocyte-derived CXCL14 promotes oligodendrocyte differentiation and remyelination via ERK1/2 signaling: implications for multiple sclerosis therapeutics

　　多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的致残性脱髓鞘疾病，其进行性神经功能障碍与内源性再髓鞘化失败密切相关。反应性星形胶质细胞是MS病变的特征之一，但它们在髓鞘修复中的功能作用尚未完全阐明。在此，我们报告了反应性星形胶质细胞的促再生作用，并证明在氯化喹啉（CPZ）诱导的脱髓鞘小鼠模型中，它们在再髓鞘化阶段的持续激活对于少突胶质细胞（OL）前体细胞（OPC）分化和髓鞘修复至关重要。对单细胞转录组图谱的重新分析及原位免疫染色进一步揭示，在再髓鞘化期间反应性星形胶质细胞中趋化因子C-X-C基序配体14（CXCL14）出现选择性上调——这一发现也在溶血卵磷脂（LPC）小鼠模型及实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，一种神经炎症性脱髓鞘模型）中得到证实。体外实验显示，CXCL14通过激活由细胞外调节激酶1和2（ERK1/2）介导的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，直接驱动OPC分化为成熟OL，且这一作用独立于其对OPC存活或增殖的影响。值得注意的是，星形胶质细胞特异性Cxcl14敲低在体外消除了反应性星形胶质细胞条件培养基（ACM）的促分化活性，并同时损害了CPZ小鼠模型和EAE中的再髓鞘化过程。我们的发现揭示了由CXCL14依赖性ERK1/2信号通路驱动的促再髓鞘化过程中新的星形胶质细胞–OPC相互作用，突出了CXCL14作为多发性硬化症等脱髓鞘疾病极具前景的治疗靶点。