综述：2 型糖尿病相关认知衰退中的 cGAS-STING 信号轴：从线粒体 DNA 感知到神经退行性病变

《Acta Diabetologica》：The cGAS-STING signaling axis in Type 2 diabetes-associated cognitive decline: from mitochondrial DNA sensing to neurodegeneration

　　2型糖尿病（T2DM）日益被公认为认知功能下降的主要驱动因素之一，其通过超越慢性高血糖的机制，显著增加痴呆风险。在糖尿病神经退行性变所涉及的相互关联的病理过程中，线粒体功能障碍已凸显为一个关键的上游事件，促进氧化应激、损害线粒体自噬，并导致线粒体DNA（mtDNA）向胞质释放。最新证据表明，环状GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路是一个关键的天然免疫感受器，能够检测异常的胞质mtDNA并协调持续的神经炎症反应。cGAS-STING轴的激活启动了TBK1/IRF3依赖性及NF-κB依赖性信号通路，驱动I型干扰素和促炎细胞因子的产生，进而放大胶质细胞活化、损害血脑屏障（BBB）完整性、破坏突触稳态并抑制成年海马神经发生，最终导致进行性认知障碍。尽管cGAS-STING通路在感染、癌症和自身免疫性疾病中已被广泛研究，但其在糖尿病相关认知下降中的机制贡献尚缺乏系统整合。本综述提出cGAS-STING作为一个中心分子枢纽，将线粒体损伤与天然免疫激活联系起来，从而将代谢功能障碍与神经退行性病变关联起来。我们批判性地评估了当前实验证据和新兴临床证据，并考察了cGAS-STING、线粒体质量控制、神经血管功能障碍及关键信号网络之间的相互作用，包括AMPK/SIRT1/PGC-1α通路、NLRP3炎症小体、PI3K/Akt-mTOR通路以及自噬。最后，我们讨论了靶向cGAS-STING轴的治疗潜力，并识别了必须解决的主要知识空白，以促进生物标志物的开发及疾病修饰性干预策略的发展，从而应对T2DM相关认知下降。