《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Diffusion Basis Spectrum Imaging of Tissue Microstructure and Early Treatment in Multiple Sclerosis
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目的：常规磁共振成像（MRI）无法分辨多发性硬化（MS）组织内共存的病理过程。扩散基谱成像（Diffusion Basis Spectrum Imaging, DBSI）将扩散信号分解为纤维比值、细胞比值和受阻比值，分别反映轴突完整性、细胞密度和
摘要专业翻译
目的：常规磁共振成像（MRI）无法分辨多发性硬化（MS）组织内共存的病理过程。扩散基谱成像（Diffusion Basis Spectrum Imaging, DBSI）将扩散信号分解为纤维比值、细胞比值和受阻比值，分别反映轴突完整性、细胞密度和细胞外间隙。研究人员探究这些比值在早期复发型与已确立的非复发型疾病之间有何差异、随早期治疗如何变化、以及与残疾程度的关系；其次，探究病灶是否形成可重复的微结构亚型。
方法：37名参与者接受了多壳层扩散MRI扫描：11名健康对照（HC）、15名未接受治疗（treatment-na?ve）的复发型MS（RMS）患者及11名非复发型MS（NRMS）患者。其中13名患者在启动高效疾病修饰治疗（DMT）约3个月后进行了复查。从表现正常的灰质（NAGM）、白质（NAWM）以及病灶（核心、边缘和病灶周围白质）中提取指标；对每个病灶的纤维、细胞和受阻比值进行高斯混合模型（GMM）聚类，以识别病灶亚型。
结果：与对照组相比，未接受治疗的复发型患者在正常表现白质中表现出纤维比值降低（p = 0.04）和受阻比值升高（p = 0.02）。病灶的纤维比值和细胞比值低于同受试者正常表现白质，而受阻比值则更高（均 p < 0.001）。治疗后，病灶纤维比值升高（p = 0.01），而病灶及灰质细胞比值下降（均 p = 0.02）。复发型患者在病灶核心（p = 0.03）和边缘（p = 0.04）的细胞比值高于非复发型患者，但在病灶周围区域无显著差异；治疗相关改善在各分区之间相似。聚类分析产生了四种可重复的亚型（水肿性-低细胞型、中等细胞型、活动性炎症型、结构保留型）；炎症型在复发型疾病中占主导，而水肿性-低细胞型在非复发型疾病中占主导。
结论：扩散基谱成像通过病灶体部细胞密度区分复发型与非复发型疾病，并检测纤维和细胞分区中的治疗相关变化。可重复的、产生假说的病灶亚型支持其在体内病灶表型分型中的应用。
论文解读
一、研究背景与目的
多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）影响全球近300万人，是年轻人非创伤性神经功能障碍的主要原因。其病理机制结合了产生脱髓鞘病灶并与临床复发相关的急性局灶性炎症，以及驱动进行性轴突丢失和脑萎缩的慢性神经退行性过程，后者往往独立于复发。越来越多的证据表明，复发性和进展性特征在疾病最早期即共存，促使MS被重新概念化为一个生物学连续谱而非一系列离散的临床阶段。这一转变凸显了对能够同时解析纤维（轴突）、细胞和细胞外分区，并捕捉病灶内部空间异质性的影像工具的需求。
常规MRI对检测MS病灶高度敏感，但无法解析单个体素内共存的病理过程。基于磁化率的成像方法（如顺磁性边缘病灶）和缓慢扩张病灶映射虽改善了慢性活动性病灶的体内识别，但仅将病灶分类为边缘阳性或阴性，这种二分类读数无法量化病灶内的细胞、纤维和细胞外分区，也无法追踪伴随治疗发生的分级微结构变化。多壳层扩散数据的多室生物物理扩散模型（如神经突方向离散度与密度成像、自由水成像等）增强了微结构敏感性和特异性，但多数假设固定数量的组织分区，且未明确建模定义活动性MS病理的炎症细胞密度。
扩散基谱成像（Diffusion Basis Spectrum Imaging, DBSI）的开发正是为了解决这些局限。DBSI将每个体素内的扩散信号分解为各向异性（纤维样）和各项同性（细胞性和水肿性）分区的连续谱，无需预先假设分区数量，即可同时估计相干纤维信号分数（纤维比值）、受限各向同性扩散的细胞成分（细胞比值）以及反映细胞外间隙的受阻各向同性扩散（受阻比值）。DBSI指标已在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）、铜酮处理小鼠及人类MS组织中经过组织病理学验证，并能区分MS亚型和分类病灶类型。
本研究旨在利用DBSI表征未治疗早期复发型MS（RMS）、已确立非复发型MS（NRMS）及健康对照（HC）的白质病灶、正常表现白质（NAWM）和正常表现灰质（NAGM）的微结构；评估短期疾病修饰治疗（DMT）对组织微结构的影响；检验全病灶DBSI指标与临床残疾（扩展残疾状态量表，EDSS）的关联；并通过核心-边缘-病灶周围地形学梯度分析和无监督聚类识别生物学上连贯的病灶亚型及其与疾病进程和残疾的关联。
二、研究设计与关键方法
研究共纳入37名参与者：11名健康对照、15名未治疗复发型MS患者和11名非复发型MS患者。RMS患者在诊断时入组，在诊断后2个月内且距首次临床表现不超过1年时进行影像采集，均未接受过治疗（除类固醇外，末次给药距影像采集≥30天），并预期启动B细胞耗竭或鞘氨醇-1-磷酸受体（S1PR）调节治疗。NRMS患者病程超过10年，近3年无临床复发和影像学复发。13名RMS患者在启动治疗约3个月后完成配对复查。
所有MRI数据在同一台3-Tesla Siemens Biograph mMR上采集，包括T1加权MPRAGE、T2加权FLAIR和针对DBSI建模优化的多壳层扩散序列。MPRAGE图像经FreeSurfer（v7.3）处理生成皮层和皮层下分区及组织分割，再配准至原生扩散空间。白质病灶采用TrUE-Net在配准的FLAIR图像上分割，并由训练有素的评估者进行人工审查和修正。DBSI重建采用约束线性模型，将多壳层扩散信号分解为各向异性纤维样成分和各向同性细胞性/水肿性成分的谱系。病灶按体素到病灶边界的欧几里得距离分为核心（内层50%）和边缘（外层50%），病灶周围白质定义为病灶边界外0–2mm的白质体素。统计分析采用ANCOVA（协变量：年龄、性别）、配对t检验、线性混合效应模型（LME）、多元线性回归及高斯混合模型（GMM）聚类（经贝叶斯信息准则自动选择四分量解）。
三、研究结果
3.1 全局组织微结构：组间差异与短期治疗效应
在NAGM中，各指标均无显著组间差异，但RMS患者治疗后细胞比值显著下降（p = 0.024），提示灰质炎症细胞密度对早期DMT敏感。在NAWM中，未治疗RMS的纤维比值低于HC（p = 0.041），受阻比值高于HC（p = 0.022），NRMS与HC无显著差异，且无治疗相关变化。在病灶中，治疗后纤维比值显著升高（p = 0.012），细胞比值显著下降（p = 0.025），受阻比值无显著变化。
3.2 NAWM与MS病灶的受试者内微结构差异
通过线性混合效应模型分析发现，在RMS治疗前、RMS治疗后和NRMS三种条件下，病灶的纤维比值和细胞比值均显著低于同受试者NAWM（均p < 0.001），受阻比值显著高于NAWM（均p < 0.001）。病灶微环境在纤维完整性和细胞外空间方面与周围正常表现组织存在一致性差异，不受治疗状态或疾病进程影响。
3.3 全病灶微结构与临床残疾的关联有限
经年龄、性别和总病灶体积校正后，以HC白质为参照的病灶纤维、细胞和受阻比值与基线EDSS均无显著关联。RMS中细胞比值呈现最强的方向性趋势（β = ?0.023, p = 0.065），较低的病灶细胞密度与较高的残疾程度相关。纵向分析中，短期病灶DBSI指标变化不能预测配对RMS患者的长期EDSS轨迹。
3.4 病灶地形学区分疾病进程与治疗效应
地形学分析显示，所有三个指标的topography主效应均显著（均p < 0.001）。细胞比值方面，组别与地形学的交互作用显著（p < 0.001）：RMS在病灶核心（p = 0.032）和边缘（p = 0.044）的细胞比值高于NRMS，但在病灶周围白质无显著差异（p = 0.137）。纵向分析中，时间主效应在所有三个指标上均显著（均p < 0.001），纤维比值升高、细胞和受阻比值下降，但时间与地形学的交互作用均不显著，表明早期DMT在核心、边缘和病灶周围白质产生相似的微结构改善。
3.5 无监督病灶聚类揭示微结构亚型
对基线RMS和NRMS病灶的纤维、细胞和受阻比值进行GMM聚类，经BIC选择产生四个亚型：聚类1为水肿性-低细胞型（高受阻、低细胞和低纤维），聚类2为微结构中等型，聚类3为活动性炎症型（高细胞和高受阻、纤维耗竭），聚类4为结构保留型（高纤维、低受阻）。空间频率图显示聚类1病灶集中于脑室周围白质和胼胝体沿线。治疗后病灶级聚类转换显示部分病灶保持原聚类，部分向更高纤维和更低细胞比值的聚类转变。基线时，RMS与NRMS在各聚类上的病灶体积比例分布呈方向性差异：水肿性-低细胞型在NRMS中占比更高，活动性炎症型在RMS中占比更高。
四、讨论与结论
研究得出四项主要发现：第一，弥漫性白质损伤在RMS最早临床可检测阶段即存在于NAWM中，表现为纤维比值降低和受阻比值升高，与组织病理学证实的NAWM慢性轴突损伤、微胶质激活和轻微脱髓鞘一致。第二，DMT在约3个月后快速改变病灶和灰质的细胞密度并增加病灶纤维信号，但病灶纤维比值升高可完全由各向同性分区的同步下降所解释，提示其主要反映炎症细胞密度和水肿减少后暴露的保留纤维信号，而非确证的再髓鞘化。第三，炎症细胞密度主要在病灶内部区分复发型与非复发型疾病，与慢性活动性病灶中低细胞核心周围环绕活化微胶质边缘的病理特征相符。第四，无监督聚类识别出具有生物学解释的病灶表型，其分布随疾病进程呈现方向性差异。
研究局限性包括：37人的队列规模限制了对交互作用和临床关联的统计效力；约3个月的随访窗口仅能捕捉急性免疫调节反应；两种药物类别合并分析无法区分药物特异性效应；年龄组间差异虽经校正但仍可能存在残余混杂；DBSI的受限各向同性（细胞）分区反映受限各向同性水环境的聚合信号贡献，不能解析特定细胞类型；聚类结果属于产生假说的性质，需在更大独立数据集中验证。
综上所述，本研究证明DBSI提供了一个敏感的多维框架，用于表征MS跨疾病阶段和治疗的异质性组织微结构。通过解析病灶内和病灶间的纤维、细胞和细胞外分区，DBSI为非侵入性病灶表型分型提供了途径，在临床试验设计和精准MS诊疗中具有潜在应用价值。
