《Clinical and Translational Medicine》：Context-dependent TREM2 signalling in myeloid cells: Molecular mechanisms and immunotherapeutic divergence in neurodegeneration and cancer
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背景：髓系细胞触发受体2（TREM2）是一种关键的脂质感应受体，调控单核吞噬细胞（包括小胶质细胞、破骨细胞、树突状细胞和组织驻留巨噬细胞）的功能可塑性与代谢适应性。尽管TREM2最初被确定为阿尔茨海默病（AD）的遗传风险因子，但其功能更接近于一种微环境依赖的免
背景：髓系细胞触发受体2（TREM2）是一种关键的脂质感应受体，调控单核吞噬细胞（包括小胶质细胞、破骨细胞、树突状细胞和组织驻留巨噬细胞）的功能可塑性与代谢适应性。尽管TREM2最初被确定为阿尔茨海默病（AD）的遗传风险因子，但其功能更接近于一种微环境依赖的免疫代谢检查点，而非单一的表型驱动因子，其生物学输出由不同的组织微环境和配体谱所决定。
核心内容概述：本综述对TREM2免疫生物学进行了系统整合，详细阐述了配体结合（包括细胞表面磷脂和载脂蛋白E（ApoE））如何激活DAP12/DAP10–SYK–PI3K–mTOR信号轴。这一协调的胞内级联反应指导性地驱动髓系细胞向代谢胜任型疾病相关小胶质细胞（DAM）和脂质相关巨噬细胞（LAM）状态适应，在病理应激下维持生物能量代谢和碎片清除能力。在神经退行性蛋白病和急性脑缺血中，TREM2信号主要通过促进聚集体压实和减轻继发性兴奋性毒性发挥神经保护作用，尽管慢性失调性激活可能驱动阶段依赖的神经炎症。在外周炎症性病理（如类风湿关节炎和脓毒症）中，TREM2精细调控巨噬细胞胞葬作用和全身代谢阈值。在肿瘤学领域，TREM2表现出复杂的、微环境依赖的分化效应：在中枢神经系统恶性肿瘤（如胶质母细胞瘤（GBM））中，TREM2发挥具有争议的阶段依赖效应，涵盖早期阶段小胶质细胞对肿瘤的遏制作用，以及治疗后复发中单核细胞来源巨噬细胞驱动的促肿瘤髓鞘再循环和免疫抑制；相反，在外周实体瘤中，单核细胞来源的TREM2+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主要构建免疫抑制性、营养匮乏的微环境，损害细胞毒性T细胞功能。此外，本综述整合了沿双向微生物组–肠–脑–肿瘤轴的新兴范式，阐明共生菌群和瘤内微生物信号如何动态校准髓系信号强度和治疗敏感性。
结论：我们针对转化瓶颈——包括血脑屏障（BBB）穿梭载体、人体试验稀缺性以及可溶性TREM2（sTREM2）生物标志物标准化——进行了探讨，提出了以生物标志物为指导、微环境定制化的精准治疗框架，用于靶向TREM2信号轴。
论文主体内容总结
1 引言
TREM2是一种免疫球蛋白超家族表面受体，主要局限于单核吞噬细胞，包括组织驻留巨噬细胞、破骨细胞、树突状细胞（DCs）和中枢神经系统（CNS）小胶质细胞。TREM2最初被确定为晚发性阿尔茨海默病（AD）的强遗传风险因子，后续基因组学、单细胞转录组学和功能学研究将其推至免疫生物学前沿，揭示其作为多种人类病理中指导性免疫代谢和脂质感应检查点的基本作用。TREM2面临的核心生物学难题在于：同一受体复合物的结合如何在不同的病理生态系统中产生截然相反的免疫表型结局。在慢性神经退行性蛋白病中，TREM2依赖的脂质清除和代谢适应性通常为屏障遏制和聚集体清除所必需；但在持续病理应激下，慢性信号可悖论性地加速神经毒性炎症。相反，在外周和颅内恶性肿瘤中，TREM2表达肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的功能身份跨越极化谱系——从小胶质细胞肿瘤遏制到治疗诱导的免疫抑制、促肿瘤脂质再循环和免疫检查点阻断（ICB）耐药。此外，新兴证据表明TREM2生物学并不局限于孤立的器官边界，而是受沿双向肠–脑–肿瘤轴的外部系统性驱动因素动态校准。解决这些矛盾表型需要超越过度简化的二元教条，统一机制框架必须解析细胞本体、空间脂质架构、受体脱落动力学和微生物组来源信号如何指导髓系功能状态。
2 检索策略和筛选标准
文献检索在PubMed、Web of Science、Embase和Scopus数据库中进行，纳入截至2026年发表的同行评审文章。检索采用MeSH术语和文本词的组合，包括“TREM2”、“髓系细胞触发受体2”、“小胶质细胞”、“肿瘤相关巨噬细胞”、“疾病相关小胶质细胞”、“脂质相关巨噬细胞”、“阿尔茨海默病”、“胶质母细胞瘤”、“癌症免疫治疗”、“肠–脑轴”和“可溶性TREM2”。优先纳入近5年内发表的高影响力原始研究论文和机制性综述，辅以基础的结构、遗传和发育研究报告。仅纳入英文同行评审出版物。
3 TREM2的生物学特性
TREM2是一种跨膜受体，作为先天免疫信号的关键调节因子。其细胞外区域含有一个免疫球蛋白样V型（IgV）结构域，介导配体识别，包括与脂质相关分子和凋亡细胞成分的相互作用。高分辨率结构研究揭示IgV结构域采用免疫球蛋白超家族受体典型的β-折叠构象，配体结合界面由富含正电荷残基的表面暴露环形成，产生优化用于与阴离子磷脂和脂质相关载脂蛋白相互作用的静电表面。AD相关的R47H替换发生在IgV结构域内，将正电荷精氨酸替换为组氨酸，改变配体结合界面的静电表面并削弱配体亲和力。TREM2的跨膜区段将其锚定在质膜中，而其相对较短的胞质尾部缺乏典型免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM），信号主要通过含ITAM的衔接蛋白DAP12介导。配体结合触发DAP12 ITAM磷酸化，激活下游脾酪氨酸激酶（SYK）和PI3K–AKT–mTOR轴，促进细胞存活、免疫调节和抗炎反应。膜结合TREM2通过DAP12依赖途径转导信号，而可溶性形式（sTREM2）以旁分泌方式促进小胶质细胞存活并增强细胞因子释放。
TREM2在骨生物学中与破骨细胞前体上的DAP12形成必需信号复合物，促进细胞存活、细胞骨架组织和多核破骨细胞分化，该生理轴破坏导致Nasu–Hakola病中严重的系统性囊性骨发育不良。在外周内脏组织中，TREM2由肝Kupffer细胞、肺泡巨噬细胞和脂肪组织巨噬细胞（ATMs）等特化组织驻留巨噬细胞丰富表达，作为中央脂质传感器缓冲组织脂质过载、清除脂毒性碎片并维持器官水平代谢稳态。TREM2信号通过SYK依赖磷酸化激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1），促进转录因子EB（TFEB）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）驱动的基因网络核转位，诱导从头脂肪酸氧化（FAO）和脂滴（LD）生物发生，强制将稳态髓系细胞转化为特化的疾病相关小胶质细胞（DAM）或脂质相关巨噬细胞（LAM）。关于淋巴细胞中TREM2表达的初步报告需谨慎解读，大规模单细胞RNA测序（scRNA-seq）图谱未能在纯淋巴谱系中检测到内源TREM2转录本，表观阳性信号可能源于细胞双联体、胞啃作用和环境RNA污染等技术伪影。
4 TREM2在AD和其他神经退行性疾病中的作用
遗传研究确定了TREM2基因中多个罕见错义突变显著增加晚发性AD和其他神经退行性疾病的易感性，其中R47H变异与AD风险关联最强，使易感性增加2至4倍。该变异损害配体识别并降低TREM2表面可用性，导致小胶质细胞激活缺陷和吞噬能力降低。在AD中，TREM2表达的小胶质细胞紧密聚集在淀粉样斑块周围，促进斑块压实并限制毒性Aβ寡聚体扩散。单细胞转录组分析确立稳态小胶质细胞向DAM表型转化通过两步序贯发育轨迹进行：第一阶段不依赖TREM2，稳态小胶质细胞下调典型稳态特征基因并启动Tyrobp、ApoE和B2m等启动因子基线诱导；第二阶段严格依赖TREM2，TREM2–DAP12受体复合物的连接是许可次级转录级联的必要条件，驱动脂质处理酶、吞噬机制和溶酶体生物发生程序的稳健上调。在TREM2缺陷或R47H突变小鼠模型中，小胶质细胞在中间第一阶段检查点转录停滞，无法获得物理包围、压实和密封神经毒性淀粉样沉积所需的生物能量适应性和代谢胜任性。
在tau驱动的神经退行性变中，TREM2的功能作用是最突出的争议之一。在纯tau病模型如PS19（tau-P301S）中，TREM2完全基因消融产生矛盾结果，表型差异受三个相互关联的生物学决定因素控制：疾病分期、基线小胶质细胞代谢状态和TREM2表达剂量。在tau播种和淀粉样诱导病理的早期阶段，完整TREM2表达提供关键代谢支持，使小胶质细胞封装淀粉样种子，限制继发性淀粉样诱导的tau跨突触回路传播。但在缺乏淀粉样斑块的晚期疾病阶段或纯tau模型中，持续TREM2过度激活可驱动小胶质细胞进入代谢耗竭和慢性神经炎症状态，加速毒性tau沿功能神经网络传播。
TREM2介导的神经保护广泛延伸至其他神经退行性蛋白病。在帕金森病（PD）中，人黑质组织单核RNA测序确认TREM2表达在脆弱多巴胺能神经元周围的DAM簇中选择性重塑，CSF sTREM2水平与神经炎症状态、临床运动严重程度和运动功能下降速率密切相关。在额颞叶痴呆（FTD）中，TREM2 R47H功能缺失变异赋予行为变异型FTD和更广泛的额颞叶变性（FTLD）易感性，完整TREM2信号对病理TDP-43聚集体和过度磷酸化tau包涵体的小胶质细胞吞噬清除不可或缺。在缺血性卒中中，急性动脉闭塞后血清和CSF sTREM2浓度急剧升高，与梗死体积直接定量相关，并作为90天神经功能恢复的预测性生物标志物。在肌萎缩侧索硬化（ALS）中，scRNA-seq分析鉴定出TREM2依赖的DAM亚群，编程清除病理TDP-43包涵体、退变运动神经元和毒性髓鞘碎片，早期ALS中升高的CSF sTREM2独立预测较慢的运动功能恶化和延长患者生存。
在外周炎症性疾病中，类风湿关节炎（RA）滑膜组织scRNA-seq分析鉴定出位于滑膜衬里层的独特TREM2+组织驻留巨噬细胞群体，产生消退性脂质介质、限制破骨细胞生成并与持续临床缓解相关。在脓毒症和严重细菌内毒素血症中，血浆sTREM2升高反映系统性单核细胞耗竭，TREM2结合调节含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶1/布鲁顿酪氨酸激酶（SHP1/BTK）信号级联，精细调控FAO并决定保护性细菌清除与致死性细胞因子风暴之间的临床边界。
5 TREM2在微生物组界面：桥接双向肠–脑–肿瘤轴
TREM2作为新型双向肠–脑–肿瘤轴内的中央分子桥，沿系统性远端臂，肠道微生物群作为主调节器校准基线小胶质细胞和巨噬细胞功能表型。共生微生物代谢产生多种生物活性循环因子，包括短链脂肪酸（SCFAs）、次级胆汁酸和脂化细菌膜成分，穿越血脑或血视网膜屏障精细调控小胶质细胞TREM2表达和信号阈值。在AD和PD中，肠道菌群失调——以SCFAs产生共生菌耗竭为标志——触发低度系统性内毒素血症和伴随的小胶质细胞TREM2信号强度抑制，损害Aβ和α-突触核蛋白聚集体压实并延续无法消退的神经炎症。
在系统性免疫代谢界面，Di Luccia等人的开创性研究揭示了肠道TREM2信号、共生菌群生态和系统性抗肿瘤能力之间的相互调节回路。肠道固有层巨噬细胞组成性表达TREM2，主动抑制杀菌激活和脂质感应以维持局部免疫耐受。靶向遗传缺陷或治疗性拮抗肠道巨噬细胞TREM2消除此免疫抑制制动，启动代谢和转录重塑，改变腔内微生物架构，富集产生系统性免疫调节代谢物的特定有益菌群。经肠系膜淋巴和血管循环转位，这些肠道来源信号将外周和远处TAMs重编程为促炎性抗原呈递状态，缓解瘤内CD8+T细胞耗竭并使难治性实体瘤对抗PD-1 ICB显著敏感化。粪菌移植（FMT）和共饲养实验证明这种增强的抗肿瘤功效具有微生物可传播性。
局部上，高维空间转录组学（STs）和单细胞分析揭示实体瘤——包括胰腺癌、结直肠癌、肝细胞癌和乳腺癌——含有独特的功能性瘤内微生物生态位。瘤内细菌被TAMs主动吞噬并在其中持续存在，在TREM2+脂质相关TAM亚群中显示显著优先富集。细胞内细菌病原相关分子模式（PAMPs）参与表面和内体模式识别受体（PRRs），启动与经典TREM2–DAP12–SYK轴的复杂信号串扰。共活性TREM2信号作为代谢断路器，促进FAO和LD积累，将微生物诱导的激活重新导向免疫抑制性组织重塑表型。阐明这种系统和生态位特异性微生物串扰为精准医学开辟变革性治疗机会，桥接微生物组分析与sTREM2生物标志物追踪将对于分层符合联合化学免疫治疗条件的患者至关重要。
6 TREM2在癌症中的作用
6.1 TREM2在肿瘤相关髓系细胞中的作用
TME包含复杂异质的免疫和基质成分网络，TAMs是最普遍和功能最显著的细胞群体之一。TREM2在TAMs和相关髓系亚群中优先表达，作为免疫调节受体精细调控对TME内损伤相关线索的细胞反应。高维scRNA-seq和STs将TREM2+髓系细胞定位到神经退行性病变和肿瘤核心的特异性缺氧、坏死和富脂微结构域。TREM2+细胞代表一种独特的特化LAM或DAM表型。在原发CNS恶性肿瘤特别是GBM中，TREM2信号代表癌症免疫学中最具两极分化的争议之一。Zhong等人的开创性工作揭示TREM2在肿瘤相关髓系细胞上过表达抑制颅内胶质瘤扩展并与抗PD-1检查点阻断协同。Zheng和Peshoff等人的补充研究证实TREM2促进小胶质细胞吞噬活性和凋亡胶质瘤细胞、增强MHC-II相关肿瘤抗原向CD4+T淋巴细胞呈递并压实侵袭性肿瘤边缘。相反，Sun等人发现胶质瘤浸润TREM2+髓系细胞主动钝化CD8+T细胞细胞毒性，遗传缺陷和药理学阻断TREM2均触发抗肿瘤免疫再激活、减少肿瘤负荷并显著延长总生存期。
这种GBM表型二分法受四个相互关联的生物学和实验决定因素控制：髓系细胞本体、治疗诱导的微环境重塑、宿主微生物组组成和空间脂质架构。卵黄囊来源驻留小胶质细胞最初利用TREM2进行免疫监视和凋亡碎片吞噬清除，而经破坏的血肿瘤屏障募集的骨髓来源单核细胞巨噬细胞（Mo-TAMs）经常重新利用TREM2强化伤口愈合、促血管生成和免疫抑制程序。Kloosterman等人阐明标准放疗和烷化剂化疗触发大量循环单核细胞来源巨噬细胞涌入，在治疗后和复发GBM中数量上远超驻留小胶质细胞，其中TREM2表达Mo-TAMs主动再循环髓鞘和细胞脂质以燃料GBM恶性进展和治疗耐药。通过TREM2–DAP12轴，浸润Mo-TAMs高效摄取大量髓鞘碎片和受损脂质聚集体，TREM2信号加速内溶酶体胆固醇运输和脂肪酸动员，将Mo-TAMs转化为富脂“泡沫细胞”，向邻近GBM细胞转移生物活性代谢前体，直接燃料GBM细胞存活、刺激对放疗的适应性耐药并维持胶质瘤干细胞样细胞自我更新。
相反，在外周实体恶性肿瘤——包括肝细胞癌（HCC）、结直肠癌和黑色素瘤——中，TREM2主要由循环单核细胞来源的TAMs表达，TREM2信号驱动免疫抑制性促肿瘤程序，以IL-10产生升高、抗原呈递能力降低和向氧化磷酸化的代谢转变为标志。遗传消融或治疗性阻断TREM2增强CD8+T细胞浸润并与PD-1或CTLA-4检查点抑制协同，突出TREM2作为CNS外抗肿瘤免疫的关键制动器。
6.2 TREM2在癌症中的信号机制
配体结合后，TREM2与DAP12和DAP10等衔接分子结合，触发系列胞内信号级联。DAP12促进SYK募集和激活，DAP10参与PI3K通路支持细胞存活、增殖能力和免疫调节功能。癌症中TREM2配体包括死亡肿瘤细胞、坏死组织或受损细胞外基质成分释放的各种损伤相关分子模式（DAMPs）和脂质，其中鞘脂类是CNS富集的关键配体类别。外周恶性肿瘤中TREM2介导免疫抑制的突出分子驱动因素是TREM2–ApoE信号轴。ApoE作为TREM2受体的高亲和力细胞外配体，在富脂TME中与TREM2 IgV结构域正电荷碱性表面结合，诱导受体多聚化和DAP12/DAP10衔接复合物稳健磷酸化。下游SYK–PI3K–mTOR信号通路激活指导TAMs获得独特的ApoE/TREM2共表达脂质相关巨噬细胞表型，增强FAO、驱动胞内LD积累并刺激TGF-β和IL-10等抗炎细胞因子转录上调。同时，TREM2–ApoE级联促进精氨酸酶1（Arg1）高表达，导致细胞外L-精氨酸严重局部耗竭，由于L-精氨酸对T细胞受体表达和细胞毒性功能不可或缺，这种代谢改变有效瘫痪肿瘤浸润CD8+T细胞并驱动ICB耐药。此外，TREM2可能通过促进谷氨酸损伤神经元清除和增强小胶质细胞谷氨酸转运体表达来减轻神经元兴奋性毒性，限制继发性神经退行性变。
