野生型和G1202R突变体ALK激酶结构域中非正构口袋家族的跨方法动态映射

《Journal of Molecular Graphics and Modelling》：Cross-method dynamic mapping of non-orthosteric pocket families in wild-type and G1202R-mutant ALK kinase domains

　　

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  在3.0微秒的去配体分子动力学模拟中，绘制了ALK口袋家族的分布图谱。
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  跨方法整合分析识别出23个非正位口袋家族。
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  ALK-DP1是排名第一的反复出现的非正位口袋家族。
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  ALK-DP3显示出最大的WT与G1202R合并复发差异。
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  从头发现揭示了额外的反复出现的ALK表面腔体。

章节摘要

引言

间变性淋巴瘤激酶（ALK）是一种受体酪氨酸激酶，其异常激活驱动多种人类恶性肿瘤的发生，特别是ALK重排型的非小细胞肺癌（NSCLC）。EML4-ALK融合蛋白的发现确立了ALK作为一种可干预的致癌靶点，并推动了ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂的开发[1], [2]。继克的克唑替尼、阿来替尼和劳拉替尼等多代ALK抑制剂的发展，显著改善了疾病控制效果

材料与方法

完整的计算工作流程概述见图中所示。为支持透明度和可重复性，详细的模拟参数、运行来源记录以及支持性分析资源已提供在补充信息和Zenodo存储库中，并参考了已发表分子模拟可重复性和FAIR数据管理方面的推荐建议[40], [41]。

受体验证与生产集系构象行为

WT和G1202R受体保持了高度相似的激酶结构域架构。KinCore将两种起始结构均归类为DFG-in空间状态和αC螺旋-in构象，并判定二者均处于非活化状态，而详细的DFG二面角亚状态在两种受体中均未指定。保守的Lys-Glu离子对得以维持，WT中Lys NZ与Glu OE的距离为2.87 ?，G1202R中为2.82 ?。最终WT与G1202R受体之间的Cα坐标RMSD在残基范围上为0.077 ?

讨论

整合分析揭示了ALK激酶结构域中存在异质性、集系依赖性的口袋景观，而非单一主导的非正位腔体。所识别的家族在复发率和跨分析识别度上存在差异，这与激酶调节表面的构象可塑性一致[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [38]。因此，ALK-DP分类应被理解为一组反复出现的结构状态，而非

结论

跨方法集系分析在WT和G1202R ALK中解析出了结构化的反复出现的非正位口袋家族等级体系。ALK-DP1作为最主要的整合家族脱颖而出，并在六个优先非正位家族中表现出最优越的fpocket推导物理化学特征，尽管这些描述符并不能确立实验配体可结合性或可药化性。ALK-DP3显示出最大的WT-G1202R合并复发差异，且在

作者贡献声明

Pedro Ruiz-Campos：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，软件，方法论，形式化分析，概念化。Richard Junior Zapata Dongo：撰写——审阅与编辑，验证，形式化分析，概念化。Judith Qui?ones-Inga：撰写——审阅与编辑，验证。Yamilee Hurtado-Roca：撰写——审阅与编辑，可视化，验证

利益冲突声明

作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能影响本文所报告的工作。

数据可用性

本研究中支持所报告研究结果的整理研究数据、分子动力学轨迹、相应的蛋白质拓扑结构、序列化OpenMM系统、每个副本的模拟构型以及分析脚本，均已开放在Zenodo平台：http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.22133675。随附的README文件描述了存储库的组织结构、文件用途、残基编号约定及可重复性范围。

生成式AI及AI辅助技术在稿件撰写过程中的声明

在本研究撰写过程中，作者使用了ChatGPT（OpenAI）来辅助完成语言编辑、组织、可读性及编辑呈现工作。在使用该工具后，作者对内容进行了审阅和编辑，并对已发表文章的内容承担全部责任。

资助来源

本研究由南方科技大学大学通过Beca Cabieses – Fondo Semilla para Docentes 2026项目资助，授予Pedro Francisco Ruiz Campos，项目编号为033-2026-PRO99。

利益冲突声明

? 作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能影响本文所报告的工作。

Pedro Ruiz-Campos|Richard Junior Zapata Dongo|Judith Qui?ones-Inga|Yamilee Hurtado-Roca