同源重组失调通过复制压力与G2期阻滞统一诱导细胞死亡及其在癌症中的适应机制

《Cell Death & Disease》：RAD51 up- or down regulation is highly toxic to human transformed cells through the induction of replication stress, G2/M arrest and apoptosis

摘要

同源重组（HR）在DNA修复和复制中起着核心作用，因此在维持基因组稳定性中至关重要。尽管大多数HR基因在非恶性增殖细胞中是必需的，但其中许多在癌症中发生了突变。这表明要么活跃增殖的癌细胞已经适应了HR缺陷，要么HR蛋白在这种背景下变得可有可无。在本研究中，我们观察到，在各种转化的人类细胞中，长期抑制HR会导致严重毒性，从而排除了后一种假设。随后我们展示了HR缺陷细胞经历巨大的复制压力，并且它们的细胞周期在进入有丝分裂前的晚期G2期被阻滞。这种细胞周期阻滞不是通过激活ATR/CHK1轴介导的，而是通过Cyclin B1的下调实现的，并最终导致凋亡。令人感兴趣的是，RAD51（在HR中起关键作用）在癌症中是过表达而非失活。我们表明，野生型RAD51的过表达也会阻碍复制并在转化细胞中触发凋亡，这指向了HR失调导致细胞死亡的统一机制。我们的结果强调了严格控制HR对于维持细胞活力的重要性，同时也意味着HR失调的肿瘤细胞已经适应了逃避细胞周期阻滞和凋亡诱导。

HR失调的细胞，无论是过表达WT-RAD51还是HR缺陷，都会经历巨大的复制压力，但不激活经典的ATR/CHK1轴。因此，细胞不会在S期积累，而是继续进展到晚期G2期，在那里CyclinB1的下调阻止了它们进入有丝分裂。晚期G2期的持续性细胞周期阻滞导致细胞通过凋亡死亡。逃避此检查点的细胞很可能已经适应了应对HR失调或缓解复制压力、细胞周期检查点或凋亡诱导。