SHP-2通过TXNIP-NLRP3轴抑制弥漫大B细胞淋巴瘤焦亡的机制及仿生纳米递送平台的研究

《Journal of Nanobiotechnology》：A biomimetic dual-targeting nanoplatform enhancing pyroptosis and chemosensitization for precision therapy of diffuse large b-cell lymphoma

【字体：大中小】 时间：2026年10月14日 来源：Journal of Nanobiotechnology 15.0

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　　摘要目的阐明SHP-2在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中通过TXNIP-NLRP3炎症小体轴调控焦亡的作用，并评估一种负载SHP099的B细胞膜-CD20适配体双靶向仿生纳米平台（SHP099@Bmem-AptCD20）的疗效和安全性。方法使用shRNA敲低SHP-2。通过

摘要

目的

阐明SHP-2在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中通过TXNIP-NLRP3炎症小体轴调控焦亡的作用，并评估一种负载SHP099的B细胞膜-CD20适配体双靶向仿生纳米平台（SHP099@Bmem-AptCD20）的疗效和安全性。

方法

使用shRNA敲低SHP-2。通过Western blot、免疫荧光、透射电子显微镜、Annexin V/PI染色、FAM-FLICA caspase-1检测和凋亡标志物分析评估焦亡。采用共免疫沉淀分析蛋白相互作用。对纳米平台的粒径、膜取向、AptCD20密度、血清稳定性、药物释放、细胞摄取、CD20依赖性特异性及正常B细胞安全性进行表征。在NOD/SCID异种移植模型中评估药代动力学、组织分布、抗肿瘤活性及初步安全性。

结果

SHP-2下调抑制了增殖和侵袭，同时诱导了焦亡特征，包括GSDMD-N和裂解caspase-1上调以及LDH、IL-1β和IL-18增加。机制上，SHP-2与TXNIP相互作用并限制TXNIP-NLRP3结合，而NLRP3抑制或TXNIP干扰削弱了下游焦亡反应。SHP-2抑制增强了多柔比星诱导的焦亡并降低了IC50。SHP099@Bmem-AptCD20纳米颗粒（约145 nm，PDI < 0.2）保留了B细胞膜蛋白，维持了以正向膜取向为主的结构，在血清中表现出稳定的AptCD20保留，并显示出增强的CD20依赖性摄取。药代动力学和组织分布分析表明系统暴露延长和肿瘤SHP099积累增加，而凋亡标志物检测支持以焦亡为主的混合细胞死亡。正常B细胞检测和器官安全性分析表明在测试条件下短期毒性有限。

结论

SHP-2通过调节DLBCL中的TXNIP-NLRP3轴发挥焦亡抑制因子的作用。SHP099@Bmem-AptCD20纳米平台改善了SHP099递送，支持CD20依赖性肿瘤靶向，并为基于焦亡的联合治疗进一步临床前开发提供了依据。

图形摘要

目的

阐明SHP-2在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中通过TXNIP-NLRP3炎症小体轴调控焦亡的作用，并评估一种负载SHP099的B细胞膜-CD20适配体双靶向仿生纳米平台（SHP099@Bmem-AptCD20）的疗效和安全性。

方法

使用shRNA敲低SHP-2。通过Western blot、免疫荧光、透射电子显微镜、Annexin V/PI染色、FAM-FLICA caspase-1检测和凋亡标志物分析评估焦亡。采用共免疫沉淀分析蛋白相互作用。对纳米平台的粒径、膜取向、AptCD20密度、血清稳定性、药物释放、细胞摄取、CD20依赖性特异性及正常B细胞安全性进行表征。在NOD/SCID异种移植模型中评估药代动力学、组织分布、抗肿瘤活性及初步安全性。

结果

SHP-2下调抑制了增殖和侵袭，同时诱导了焦亡特征，包括GSDMD-N和裂解caspase-1上调以及LDH、IL-1β和IL-18增加。机制上，SHP-2与TXNIP相互作用并限制TXNIP-NLRP3结合，而NLRP3抑制或TXNIP干扰削弱了下游焦亡反应。SHP-2抑制增强了多柔比星诱导的焦亡并降低了IC50。SHP099@Bmem-AptCD20纳米颗粒（约145 nm，PDI < 0.2）保留了B细胞膜蛋白，维持了以正向膜取向为主的结构，在血清中表现出稳定的AptCD20保留，并显示出增强的CD20依赖性摄取。药代动力学和组织分布分析表明系统暴露延长和肿瘤SHP099积累增加，而凋亡标志物检测支持以焦亡为主的混合细胞死亡。正常B细胞检测和器官安全性分析表明在测试条件下短期毒性有限。