母体甘油二酯膳食通过能量代谢与肠道菌群调控缓解母体高脂喂养对子代的选择性代谢效应

《Food Science & Nutrition》：Maternal Diglyceride Diet Attenuates Selected Metabolic Effects of Maternal High-Fat Feeding in Offspring via Energy Metabolism and Microbiota Modulation

　　

甘油二酯已被证明可改善动物的肥胖状况，但其对母体和子代的影响尚不明确。本研究探讨了母体摄入甘油二酯膳食是否会影响雄性子代。研究人员将雌性C57BL/6J小鼠饲喂甘油二酯膳食后与正常雄鼠交配。雄性子代于3周龄断奶，部分被处死，其余分别接受正常膳食、高脂膳食或甘油二酯膳食喂养9周。结果表明，来自甘油二酯膳食母体的子代其血脂水平低于来自高脂膳食母体的子代，且母体甘油二酯摄入与嘌呤/嘧啶代谢的恢复相关，同时改变了肠道菌群（降低了厚壁菌门/拟杆菌门比值，提高了丁酸水平）。粪便移植实验证实，甘油二酯可部分逆转高脂膳食诱导的肠道菌群失调。尽管甘油二酯缓解了母体肥胖的部分效应，但断奶后的膳食影响更为显著，提示甘油二酯油可能有助于预防肥胖的代际传递。

论文解读：母体甘油二酯膳食通过能量代谢与肠道菌群调控缓解母体高脂喂养对子代的选择性代谢效应

一、研究背景与科学问题

全球肥胖发病率持续攀升，截至2025年，全球肥胖人口已超10亿，其中儿童青少年肥胖约1.59亿。母体的营养和生理状态是决定子代健康的重要因素，母体肥胖可通过宫内营养状态改变、代谢变化及表观遗传修饰等途径增加子代对肥胖的易感性。值得注意的是，雄性子代表现出的代谢综合征样表型较雌性子代更为严重。因此，孕期女性的健康状况及子宫环境将对新生儿及其成年期后的生命产生长期影响。

甘油二酯已被证实具有抑制腹腔脂肪积累、降低餐后血清甘油三酯水平、改善葡萄糖代谢、减少血栓形成及动脉粥样硬化风险等有益效应。富含甘油二酯的膳食可减轻肥胖小鼠的体重增长、内脏脂肪重量及胰岛素抵抗。然而，甘油二酯对肥胖的保护作用是否能传递给子代，以及母体膳食与断奶后膳食对子代肥胖的交叉效应尚不清楚。

肠道菌群在肥胖发展中发挥关键作用。肥胖相关的菌群失调通常表现为微生物多样性降低、主要菌门相对丰度改变以及致病微生物过度生长。母体肥胖可改变母体微生物因子，影响子代初始菌群的建立与组成，进而影响后续发育和代谢调控。然而，甘油二酯引起的母体肠道菌群及短链脂肪酸变化对成年子代肥胖和代谢紊乱发展的潜在影响尚不明确。

本研究旨在通过在小鼠中进行甘油二酯膳食干预，从肠道菌群和短链脂肪酸水平角度探讨母体因素影响子代肥胖的潜在机制，同时观察甘油二酯对高脂膳食诱导的肠道菌群失调的作用，并通过粪便菌群混合移植验证甘油二酯效应能否在正常膳食小鼠中重现。

二、研究方法概述

研究人员采用C57BL/6J雌性小鼠，随机分为正常膳食组、高脂膳食组和甘油二酯膳食组，连续喂养4周后与正常膳食雄鼠交配，妊娠哺乳期维持原分组。子代于出生后21天断奶，部分幼仔被处死取样，其余雄性子代继续接受不同膳食处理9周至12周龄。研究涉及的关键技术方法包括：血清生化指标检测（甘油三酯TG、总胆固醇T-CHO、低密度脂蛋白胆固醇LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C）、肝脏组织病理学检查（苏木精-伊红染色）、电子显微镜观察线粒体超微结构、实时荧光定量聚合酶链反应检测脂质代谢相关基因表达、核磁共振氢谱进行血清代谢组学分析、气相色谱-质谱联用测定粪便短链脂肪酸含量、16S rRNA测序进行肠道菌群分析，以及粪便菌群混合移植实验。样本来源于北京维通利华实验动物技术有限公司提供的C57BL/6J小鼠。

三、研究结果

3.1 膳食甘油二酯改善了母体小鼠及其幼年和成年子代的脂质异常

与高脂膳食诱导的肥胖母鼠相比，甘油二酯膳食母鼠体重增长减少、白色脂肪组织重量降低、血清TG和T-CHO水平下降。断奶时，高脂膳食母鼠的子代体重增长和白色脂肪比例高于正常膳食母鼠的子代，而甘油二酯膳食母鼠的子代血清TG、T-CHO和LDL-C水平降低。在成年子代中，面对高脂膳食挑战时，高脂膳食母鼠的子代体重增长高于正常膳食母鼠的子代，甘油二酯膳食母鼠的子代脂肪组织重量低于高脂膳食母鼠的子代。断奶后正常膳食有助于恢复成年子代的血清TG、T-CHO和LDL-C水平。断奶后甘油二酯膳食的成年子代血清TG、T-CHO和LDL-C水平低于断奶后高脂膳食的成年子代。甘油二酯膳食母鼠的成年子代各亚组血清TG、T-CHO、LDL-C水平均低于高脂膳食母鼠的相应亚组。

3.2 甘油二酯膳食维持母体小鼠线粒体形态并促进幼年子代脂质代谢相关基因表达

高脂膳食母鼠肝脏出现更多更大的脂滴，线粒体形态改变，膜结构模糊、嵴不完整；甘油二酯膳食改善了这些异常。高脂膳食母鼠的幼年子代肝脂质积累更明显、线粒体损伤更严重。甘油二酯膳食提高了母鼠及其幼年子代脂质代谢相关基因的表达水平。

3.3 甘油二酯膳食改善母体血清代谢并维持肥胖相关基因的表观遗传稳定性

正交偏最小二乘判别分析显示三组母鼠血清代谢物分离良好。与正常膳食组相比，高脂膳食组鉴定出69种差异代谢物，主要涉及嘌呤代谢、嘧啶代谢及戊糖与葡萄糖醛酸的相互转化通路。与高脂膳食组相比，甘油二酯膳食组鉴定出95种差异代谢物，主要涉及嘌呤代谢、嘧啶代谢及缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的生物合成。甘油二酯膳食改善了先前与差异甲基化相关的肥胖相关基因的稳定表达，并在母鼠和幼年子代中维持了甘油二酯-蛋白激酶C信号通路的稳定性。

3.4 甘油二酯膳食改善了母鼠及其成年子代的肠道菌群和短链脂肪酸水平

高脂膳食和甘油二酯膳食均降低了母鼠肠道菌群的α多样性。甘油二酯膳食改善了母鼠肠道菌群中厚壁菌门/拟杆菌门的比值，纠正了高脂膳食引起的阿克曼菌属和异普雷沃菌属相对丰度的异常降低以及螺杆菌属和杜博氏菌属相对丰度的异常升高。甘油二酯膳食显著改善了高脂膳食引起的丁酸水平下降。在成年子代中，断奶后高脂膳食导致厚壁菌门/拟杆菌门比值异常升高，甘油二酯膳食母鼠的成年子代整体上表现出较低的厚壁菌门/拟杆菌门比值。断奶后正常膳食部分恢复了成年子代乙酸、丙酸和丁酸水平的下降。

3.5 粪便悬浮液移植改变了正常膳食小鼠的肠道菌群结构

粪便菌群混合移植实验结果显示，各组间体重和体脂无显著差异，但接受高脂膳食小鼠粪便移植的小鼠厚壁菌门/拟杆菌门比值更高。接受甘油二酯膳食小鼠粪便移植的小鼠肠道菌群结构与正常膳食小鼠更为接近，表明甘油二酯膳食可部分改善高脂膳食诱导的肠道菌群失调。

3.6 甘油二酯膳食对母鼠和子代效应的相关性分析

母鼠附睾白色脂肪比例、PKCβ和PKD1表达水平等参数与幼年雄性子代的体重增长率、白色脂肪比例等呈正相关，而PPARα和CPT1A表达水平与子代体重增长率和白色脂肪比例呈负相关。成年子代中，母鼠粪便短链脂肪酸含量变化与子代体重增长率、白色脂肪比例、T-CHO和LDL-C呈负相关。当成年子代断奶后恢复正常膳食时，母鼠短链脂肪酸与子代表型的相关性减弱，提示健康的断奶后膳食环境有助于削弱母体膳食干预的影响。

四、讨论与结论总结

讨论部分指出，甘油二酯膳食可有效降低小鼠血清TG、T-CHO和LDL-C水平，降低动脉粥样硬化风险并改善血脂代谢。然而，甘油二酯未能恢复高脂膳食引起的HDL-C水平下降，这与HDL-C与心血管疾病风险之间存在的非线性关系一致。甘油二酯膳食改善了高脂膳食导致的肝脏脂质积累和线粒体结构异常，维持了正常的能量代谢。通过核磁共振氢谱分析发现，甘油二酯膳食部分恢复了高脂膳食引起的母鼠嘌呤和嘧啶代谢水平下降。甘油二酯膳食上调了PPARα及其下游CPT1A的表达，增强了肝脏脂肪酸代谢能力，同时下调了ACSS2表达，减少了脂肪酸从头合成前体乙酰辅酶A的产生。甘油二酯膳食未引起DAG-PKC信号通路的异常激活，维持了血管健康状态。在表观遗传层面，甘油二酯膳食使先前与差异甲基化相关的肥胖相关基因表达趋于正常化。肠道菌群分析显示，甘油二酯膳食改善了厚壁菌门/拟杆菌门比值，增加了产丁酸菌的相对丰度，促进了短链脂肪酸特别是丁酸水平的稳定维持。相关性分析表明，母鼠短链脂肪酸水平与成年子代肥胖表型呈负相关，而健康的断奶后膳食可削弱这种关联。粪便移植实验证实甘油二酯可部分逆转高脂膳食诱导的肠道菌群失调，但未能反映在体重和体脂差异上，提示甘油二酯的效应可能依赖于代谢挑战的存在。

研究结论： 这些结果表明，母体甘油二酯膳食通过调节能量代谢和脂质代谢，并与改变的微生物群及其代谢产物特别是肠道微生物组成相关联，减轻了母体高脂膳食或后天获得性高脂膳食的选择性代谢效应。尽管甘油二酯在一定程度上可以减轻母体肥胖对幼年子代的不良影响，但断奶后的成年期膳食影响大于母体膳食的内在效应。研究结果为甘油二酯诱导的母体代谢和肠道微生物群变化以及子代高脂膳食暴露对子代肥胖发展的复杂作用提供了新的见解，甘油二酯食用油脂作为一种健康油脂，可能有助于在该小鼠模型中调节代谢风险的代际传递，并可能减轻肥胖的代谢负担。