《Epilepsia》：Characterizing sleep disturbances in developmental and epileptic encephalopathies through natural language processing: A retrospective monocentric study
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目的：睡眠障碍是发育性和癫痫性脑病（DEEs）中常见但特征描述不足的共病。研究人员旨在利用自然语言处理（NLP）从电子健康记录（EHRs）提取的真实世界数据，估计遗传性DEE亚型中睡眠障碍的频率、谱系和负担。
方法：研究人员在三级儿科中心使用Dr. Ware
目的：睡眠障碍是发育性和癫痫性脑病（DEEs）中常见但特征描述不足的共病。研究人员旨在利用自然语言处理（NLP）从电子健康记录（EHRs）提取的真实世界数据，估计遗传性DEE亚型中睡眠障碍的频率、谱系和负担。
方法：研究人员在三级儿科中心使用Dr. Warehouse（一个支持NLP的临床数据仓库）开展回顾性队列研究。数据于2025年1月至4月提取。从叙述性临床记录中识别出一组定义明确的DEE患者，并按年龄、随访时长和文档数量与无癫痫史的儿科神经科患者按1:2匹配。从自由文本报告中提取预定义睡眠相关术语。随访期间记录到≥1次提及的患者比例用于估计发生率，同时进行多变量logistic回归分析和累积睡眠负担评分。
结果：最终队列包括884例DEE患者和1280例匹配对照。63.7%的DEE患者记录到至少一种睡眠相关障碍，显著高于对照。最常见术语为“睡眠障碍”、“夜间癫痫发作”和“夜醒”。DEE亚型间出现显著异质性；SYNGAP1-DEE显示睡眠障碍频率最高，Lennox–Gastaut综合征与夜间癫痫发作强烈相关，KCNT1-DEE和PCDH19-DEE更常与睡眠呼吸暂停相关。与对照相比，DEE患者还表现出显著更高的累积睡眠障碍负担，其中Lennox–Gastaut综合征负担最大。
意义：基于NLP的非结构化EHR数据挖掘能够大规模刻画DEE中的睡眠障碍，揭示DEE亚型特异性睡眠表型。应将常规且基于病因的睡眠障碍评估整合到DEE的临床管理中。
研究背景与问题：发育性和癫痫性脑病（DEEs）是一组异质性神经系统疾病，特征为药物难治性癫痫发作和全面发育受损，常与遗传异常相关。除癫痫外，其共病包括认知、行为和运动障碍，显著影响长期结局。睡眠障碍是常见但常被低估的共病，对患者及照护者健康和生活质量有重要影响。DEE中的睡眠障碍包括失眠、频繁夜醒、异态睡眠、睡眠呼吸障碍和昼夜节律紊乱，并可被癫痫活动本身及长期使用抗癫痫发作药物（ASMs）加重。既往研究依赖标准化或定制问卷、多导睡眠监测、活动记录和临床观察等异质方法，常受小样本限制，尤其在罕见病中，因此对真实频率和类型的理解仍有较大缺口。研究人员利用电子健康记录（EHRs）中的真实世界数据和自然语言处理（NLP），旨在描述睡眠相关术语、估计DEE中睡眠障碍的频率，并探索不同疾病亚型中的特征。
研究人员开展的研究：研究人员在Necker-Enfants Malades Children's Hospital使用Dr. Warehouse（DrWH），一个NLP驱动的临床数据仓库，整合超过100万患者和1100万医疗文档，回顾性整合2006年以来的EHR。该平台通过高通量表型模块从自由文本临床报告中提取医学概念，支持查询扩展、时间与人口约束，并排除否定及非患者提及。DEE队列通过搜索CDKL5、Dravet、SCN1A、KCNB1、KCNQ2、KCNT1、Lennox–Gastaut、PCDH19、SCN8A、SYNGAP1、tuberous sclerosis等术语建立，至少三份报告确认DEE诊断，并尽可能通过基因报告确认亚型。对照为无癫痫史的儿科神经科患者，按出生年、随访时长和文档量1:2匹配。预定义睡眠相关术语包括一般睡眠障碍、特定睡眠障碍及睡眠相关药物。结局为随访中≥1次肯定患者提及的患者比例。统计分析包括多变量logistic回归和累积睡眠负担评分。
关键技术方法（≤250字）：研究人员在Necker-Enfants Malades Children's Hospital使用Dr. Warehouse（DrWH），一个基于自然语言处理（NLP）的临床数据仓库，回顾性整合2006年以来电子健康记录（EHRs），覆盖超过100万患者和1100万医疗文档。通过高通量表型模块从自由文本提取医学概念，支持查询扩展、时间与人口约束，并排除否定和非患者提及。DEE队列来自叙述性临床记录中预定义DEE综合征或基因术语，至少三份报告确认诊断，并用基因报告确认亚型；对照为无癫痫史的儿科神经科患者，按出生年、随访时长和文档量1:2匹配。预定义睡眠相关术语通过DrWH查询。统计分析包括多变量logistic回归和累积睡眠负担评分。样本队列来源：Necker-Enfants Malades Children's Hospital三级儿科中心，数据提取于2025年1月至4月。
研究结果：
3.1 睡眠障碍频率：共1381例出现DEE相关术语，排除537例后纳入884例DEE和1280例对照。DEE中50.6%为男性，首次记录事件中位年龄3.71年，中位随访5.99年，中位文档17份。对照55.6%为男性，中位年龄3.91年，中位随访6.00年，中位文档19份。DEE亚组包括Lennox–Gastaut综合征（LGS）301例，SCN1A-Dravet综合征（DS）278例，TSC1/TSC2-结节性硬化症复合体（TSC）167例，CDKL5-DEE 55例，KCNT1-DEE 20例，SYNGAP1-DEE 18例，PCDH19-DEE 18例，其他病因27例（KCNB1-DEE 11例，KCNQ2-DEE 8例，SCN8A-DEE 8例）。63.7%DEE患者至少记录一种睡眠相关术语。“睡眠障碍”47.2%，夜间癫痫发作40.5%，夜醒23.9%，不安睡眠16.2%。32.7%有褪黑素或缓释褪黑素记录，其中3.1%有此记录但无睡眠障碍术语。对照多数类别显著更低。单变量Bonferroni校正后，大多数睡眠术语在DEE更频繁，最强为夜间癫痫发作（校正p=7.79×10
?130）、睡眠障碍（5.98×10
?30）和夜醒（2.69×10
?14）；仅噩梦、异态睡眠和早醒不显著。多变量logistic回归显示褪黑素提及与失眠、睡眠障碍术语显著相关（校正p<0.05）。
3.2 DEE亚型特异性差异：除早醒、异态睡眠和噩梦外，DEE亚型睡眠障碍模式显著异质（所有术语校正p<0.001）。夜间癫痫发作在LGS最常见（50.5%）。SYNGAP1-DEE睡眠障碍（77.8%）和夜醒（38.9%）最高；KCNT1-DEE和PCDH19-DEE阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）较高（20%和16%）。多变量logistic回归支持亚型模式：与对照比，SYNGAP1-DEE睡眠障碍比值比（OR）=8.12（校正p<0.05）；LGS OR=2.60、TSC1/2-TSC OR=2.32、SCN1A-DS OR=1.66，均校正p<0.05。夜醒方面，LGS比CDKL5-DEE OR=6.25，比对照OR=2.13；TSC1/2-TSC比CDKL5-DEE OR=6.37，比对照OR=2.17；TSC1/2-TSC不安睡眠比对照OR=2.38。OSA在KCNT1-DEE（OR=19.22，95%置信区间（CI）=2.31–159.92）和PCDH19-DEE（OR=25.01，95%CI=2.39–261.46）相对对照更高，但CI宽，样本小。
3.3 睡眠障碍负担：计算每例患者不同睡眠相关术语数的总负担评分。DEE患者负担显著大于对照（Kruskal–Wallis χ
2=271.33，df=1，p<2.2×10
?16），提示睡眠障碍更频繁、更多样。DEE亚型间总负担显著差异。LGS负担显著高于DS（校正p=5.44×10
?5）、TSC1/2-TSC（校正p=.041）和CDKL5-DEE（校正p=.035）。提示某些亚型，尤其LGS，可能经历更广谱睡眠症状，需亚型特异性临床关注。
讨论总结：研究人员指出，NLP挖掘真实世界EHR可系统识别大DEE人群睡眠障碍，捕获家庭和医生记录的临床报告，显示共病相关性和从常规临床访谈文档估计睡眠障碍亚型的可行性。该方法新颖，利用非结构化临床笔记而非专门睡眠检查或量表；约64%频率与既往数据一致，支持NLP文本挖掘作为探索性和补充策略。研究不旨在替代视频脑电图多导睡眠监测（video-EEG polysomnography）金标准，尤其验证睡眠相关癫痫发作，但该检查在DEE儿童中常难常规进行，仅有限时间窗，可能错过夜-to-night变异，医院环境也可能影响。多数研究依赖照护者问卷。EHR方法捕获临床医生基于家庭输入记录的信息。越来越多文献显示EHR叙述文本中临床术语存在是表型合理代理，大规模NLP EHR研究使用类似概念提取策略识别临床表型和共病。研究揭示遗传病因间睡眠负担异质性：SYNGAP1-DEE一般睡眠障碍和夜醒高，KCNT1-或PCDH19-DEE更高睡眠呼吸暂停术语，LGS夜间癫痫发作为主要睡眠相关术语。提示DEE睡眠疾病不统一，应结合综合征和病因探索。睡眠障碍可源于内在神经生物学因素，如EEG异常影响睡眠结构、癫痫样活动、夜间发作，或继发于临床表型其他成分，如肌张力低下、行为障碍、情绪障碍、环境因素包括药物治疗。不同病因可能携带不同睡眠相关表型，支持量身定制临床方法而非一刀切。LGS特征为夜间强直发作，数据反映；KCNT1相关DEE儿科队列多为婴儿期迁移性局灶性癫痫，严重神经状况伴明显肌张力低下，预期睡眠呼吸暂停频率更高。临床数据支持DEE常规评估睡眠质量。虽然病史和问卷实用，但某些障碍需深入调查。视频脑电图多导睡眠监测可澄清夜醒是否由细微发作，如LGS短暂夜间强直发作可能诊断不足、被误认为觉醒，或由呼吸事件，如阻塞性或中枢性呼吸暂停，常诊断不足。这些检查负担重，常需住院过夜，行为共病，医疗成本高。研究结果可支持为DEE亚型设计睡眠检查，基于家庭信息和关键元素，支持个体化睡眠检查，避免无用测试，优化治疗计划。数据提示DEE睡眠障碍可能治疗不足：近三分之二有睡眠障碍术语，仅约三分之一有褪黑素等治疗记录。针对睡眠障碍关键，因睡眠质量影响日间功能、生活质量、癫痫控制和照护者负担。治疗决策需平衡额外药物负荷，许多已多种ASMs，和日间镇静风险。局限性：EHR研究病例确定不完整；预设综合征外或无明确基因诊断DEE患者可能未捕获，选择偏倚；结果应视为探索性和假设生成。睡眠障碍若未系统评估或自发提及可能低报；中心常规检查表评估部分缓解，但仍可能低确定。睡眠术语选择可能未完全捕获全部谱，尤其细微或较少描述表型，可能低估频率；噩梦在非语言或严重发育受损患者中应谨慎解释。单中心DrWH在Necker Children's Hospital限制普遍性，但在罕见DEE中队列大；单中心数据仓库可能使结论依赖特定临床设置和NLP流程；外部基准或独立队列验证会增强稳健性，但本研究不可行，未来应解决。
结论翻译：这种基于真实世界数据的方法通过允许对非结构化临床数据进行大规模系统分析，补充传统评估方法，在真实世界临床环境中捕获DEE睡眠障碍的全面图景。该方法扩展到无概念指定数据挖掘，有潜力增强对DEE其他可能意外共病的理解，帮助勾勒这些疾病自然史并指导未来研究和治疗策略。常规睡眠评估应被视为DEE整体护理计划的一部分，尽可能考虑量身定制睡眠研究，并在识别睡眠问题时进行明智治疗干预。
