衰老过程中 Ca2?信号保真度丧失：线粒体功能障碍、细胞衰老与认知运动功能衰退

《Mechanisms of Ageing and Development》：Loss of Ca2?+ signaling fidelity during aging: Mitochondrial dysfunction, senescence, and cognitive–motor decline

　　

• 胞内 Ca2? 信号整合了衰老的多个标志性特征。
• 线粒体作为中央枢纽，将 Ca2? 失调与衰老表型联系起来。
• Ca2? 信号保真度的丧失驱动了认知和运动功能衰退。
• 靶向 Ca2? 的干预手段可能促进健康老龄化和长寿。

引言

衰老是一种多因素生物学过程，其特征是细胞和组织稳态的渐进性衰退，最终导致对慢性疾病、衰弱和死亡易感性增加（López-Otín et al., 2013）。尽管衰老几乎影响所有器官系统，但许多与年龄相关的病理改变共享共同的分子机制，包括线粒体功能障碍、慢性炎症、基因组不稳定性、营养感知改变、蛋白质稳态丧失和细胞衰老。越来越多的证据表明，胞内 Ca2? 信号处于这些相互关联过程的核心（Harraz and Jensen, 2021, Terrell et al., 2023, Kumar et al., 2009, López-Otín et al., 2023）。

Ca2? 是生物学中最 versatile 且进化上保守的第二信使之一。其调节广泛细胞功能的能力源于胞内 Ca2? 信号精确的空间和时间组织。通过严格调控的振荡、波和微域，Ca2? 协调着包括神经传递、肌肉收缩、线粒体代谢、自噬、基因转录、分泌和细胞死亡等基本生物学过程（Berridge et al., 2003）。胞内 Ca2? 信号的精确调控依赖于一个复杂的网络，包括 Ca2? 通道、泵、交换体、Ca2? 结合蛋白、激酶、磷酸酶和细胞器接触位点（Bootman and Bultynck, 2020）。在衰老过程中，这一调控机制发生失调，导致 Ca2? 信号动力学改变和 Ca2? 缓冲能力受损（Terrell et al., 2023, Kumar et al., 2009, Nikoletopoulou and Tavernarakis, 2012, Beghi, 2022, Benitah et al., 2021）。多种收敛机制参与这一过程，包括氧化应激、线粒体功能受损、慢性炎症、膜组成改变、细胞器通讯缺陷以及 Ca2? 处理蛋白表达失调（Terrell et al., 2023, Kumar et al., 2009, Nikoletopoulou and Tavernarakis, 2012）。因此，衰老细胞经常表现出胞质基线 Ca2? 水平升高、缓冲能力受损、内质网 Ca2? 储存缺陷、线粒体 Ca2? 超载以及 Ca2? 依赖性信号通路的异常激活（Terrell et al., 2023, Kumar et al., 2009）。

线粒体成为这些改变的中央整合者。除了其经典的 ATP 产生作用外，线粒体主动塑造胞内 Ca2? 信号，同时整合代谢适应、氧化还原平衡和应激反应（Suomalainen and Nunnari, 2024）。生理性线粒体 Ca2? 摄取对于激活三羧酸循环酶并将能量产生与细胞需求耦联至关重要（Glancy and Balaban, 2012）。然而，在衰老过程中，线粒体 Ca2? 保真度的丧失会促进氧化应激、能量代谢衰退、线粒体通透性转换孔开放和凋亡敏感性增加（Giorgi, 2012, Xu et al., 2025）。这创造了一种自我放大的反馈环路，其中 Ca2? 失调和线粒体功能障碍逐步相互强化。这些过程在高度依赖能量的组织中尤为重要，如大脑和骨骼肌。在神经元中，Ca2? 信号改变导致突触可塑性受损、神经炎症和与认知衰退及神经退行性疾病相关的神经元退化（Schrank et al., 2020）。在骨骼肌中，肌浆网 Ca2? 释放受损破坏了兴奋-收缩耦联、线粒体代谢和再生能力，导致肌肉质量和功能衰退，即肌少症（Volpi et al., 2004）。

衰老生物学中另一个新兴领域涉及 Ca2? 信号与细胞衰老之间的关系（Volpi et al., 2004）。细胞衰老被定义为一种稳定的且通常不可逆的细胞周期停滞状态。除了其在发育和组织重塑中的生理作用外，细胞衰老已被证明在衰老和年龄相关疾病中发挥关键作用，包括阿尔茨海默病（AD）和癌症（Garbincius and Elrod, 2022, Woll and Van Petegem, 2022）。衰老细胞表现出胞内 Ca2? 稳态的深刻重塑，包括线粒体 Ca2? 超载、内质网-线粒体通讯改变以及核因子κB（NF-κB）等炎症通路的持续激活（Volpi et al., 2004, Adiga et al., 2020）。这些改变促成了衰老相关分泌表型（SASP），从而在衰老过程中放大慢性炎症和组织功能障碍。

在本综述中，我们使用"Ca2? 信号保真度"一词来指细胞以适当的空间、时间和幅度精确度产生、解码和终止 Ca2? 信号的能力。这包括维持生理振荡频率、信号持续时间、亚细胞定位、细胞器特异性微域、内质网/肌浆网-线粒体耦联以及 Ca2? 缓冲能力。因此，Ca2? 信号保真度的丧失并不仅仅意味着胞内 Ca2? 水平升高，而是反映了 Ca2? 信号区室化及转化为适应性细胞响应的准确性方面的更广泛破坏。

我们不将 Ca2? 失衡提出为衰老的独立标志性特征，而是将 Ca2? 信号失调视为一种整合性机制，调节并放大包括线粒体功能障碍、细胞衰老、慢性炎症、蛋白质稳态丧失和细胞间通讯受损在内的多个已确立的标志性特征。在这一框架下，与年龄相关的 Ca2? 信号改变不是被孤立看待的缺陷，而是连接细胞器功能障碍、炎症重塑和组织水平功能衰退的机制。

在此，我们讨论了衰老如何重塑细胞 Ca2? 信号工具箱，以及 Ca2? 信号保真度丧失如何促成线粒体功能障碍、衰老、认知衰退和运动功能受损。理解 Ca2? 信号与衰老生物学之间的机制联系，可能为促进健康老龄化和预防年龄相关疾病提供新途径。

Ca2? 的生物学意义在于其作为第二信使的非凡多面性。这种多面性源于细胞在三个关键维度上塑造 Ca2? 信号的能力：空间、时间和幅度。Ca2? 稳态的精确调控通过一套复杂的细胞工具箱实现，包括一组协调的通道、泵、交换体和结合蛋白，以严格控制的方式产生、解码和终止 Ca2? 信号（Berridge et al., 2003）（图1）。通过选择性组合这一工具箱中的元素，细胞可以产生不同的时间和空间 Ca2? 特征，包括局部"puff"、周期性振荡和传播性波，以非凡的特异性编码信息。这些模式使得下游通路差异性激活，确保信号精度。这些机制的失调与广泛的病理生理状况有关，包括神经退行性变、心血管疾病、癌症、衰老和细胞衰老（Cárdenas, 2010, Sharp, 1999）。

重要的是，在衰老过程中 Ca2? 信号增加不应被解读为统一有害的。短暂且空间受限的 Ca2? 升高对于适应性细胞反应仍然至关重要，包括活动依赖性基因转录、突触可塑性、线粒体代谢激活、骨骼肌收缩、血管张力调节和应激耐受性。例如，在神经元中，活动依赖性核 Ca2? 瞬变可以激活神经保护性转录程序，而在骨骼肌中，收缩诱导的 Ca2? 信号是代谢适应和重塑所必需的。因此，衰老过程中 Ca2? 重塑的病理特征不是 Ca2? 升高本身，而是空间和时间精度的丧失，这将适应性 Ca2? 微域信号转化为持续的胞质或线粒体 Ca2? 应激。

我们将 Ca2? 信号保真度定义为细胞对特定刺激产生具有适当幅度、持续时间、频率、空间定位和时间特征的胞内 Ca2? 信号的能力，同时维持塑造这些信号的分子机器的精确组织。高保真度 Ca2? 信号确保 Ca2? 动力学中编码的信息被准确转化为特异性生理反应，而保真度丧失则导致异常信号，损害细胞稳态并促成衰老和年龄相关疾病。因此，保真度并不等于保持 Ca2? 水平统一低下，而是保持 Ca2? 信号与其功能背景之间的对应关系（Loncke, 2021）。事实上，目前已被广泛接受的是，Ca2? 信号过度或不足均对细胞稳态有害。持续或过度的 Ca2? 转移，特别是向线粒体的转移，可以压倒细胞器，促进线粒体通透性转换孔（mPTP）开放、细胞色素 c 释放和凋亡（Giacomello et al., 2007, Duchen, 2000, Hurst et al., 2017, Endlicher et al., 2023）。相反，Ca2? 信号不足通过限制三羧酸循环内 Ca2? 依赖性脱氢酶的激活而损害线粒体氧化代谢，导致能量代谢应激（Dhaouadi et al., 2023）。此外，溶酶体 Ca2? 信号缺陷会损害 TFEB 激活、溶酶体功能和自噬通量（Cárdenas, 2010, Lloyd-Evans and Waller-Evans, 2020）。此外，在衰老过程中会出现发生在错误位置或错误时间的 Ca2? 信号。一个广为人知的例子是老化骨骼肌中氧化型瑞欧汀受体（RyRs）的病理性 Ca2? 泄漏，这破坏了兴奋-收缩耦联并促成肌无力和肌少症（Andersson, 2011）。因此，Ca2? 保真度是一个多维概念，强调 Ca2? 是一个信息编码的信号系统，而衰老则代表了无法维持该信息准确性的状态。

在生理条件下，胞质 Ca2? 浓度被严格控制在约 100 nM，而胞外 Ca2? 浓度几乎高出 10,000 倍。内质网和肌浆网等胞内细胞器作为主要的 Ca2? 储存库，使细胞能够在胞外刺激下产生快速且局部的 Ca2? 信号（Garbincius and Elrod, 2022）。

胞内 Ca2? 释放主要由两大通道家族介导：肌醇 1,4,5-三磷酸受体（IP?R）和瑞欧汀受体（RyRs）（Woll and Van Petegem, 2022）。IP?R 是一族具有三种亚型（type 1、2 和 3）的受体，具有不同的亲和力和调控特性，广泛分布（Woll and Van Petegem, 2022）。IP?R 在 G 蛋白偶联受体信号下游通过磷脂酶 C 依赖性产生 IP? 而被激活（Adiga et al., 2020）。在骨骼肌中，三种亚型表达水平相等（Cárdenas, 2010）。在神经系统中，type 1 IP?R 亚型是神经元中的主要亚型，而 type 2 是胶质细胞中的主要亚型（Sharp, 1999）。RyRs 同样是一族具有三种亚型的受体（RyR1、RyR2 和 RyR3），每种具有不同的组织分布和功能（Woll and Van Petegem, 2022, Vega-Vásquez, 2022, Zheng, 2022）。RyR1 主要在骨骼肌中表达，是兴奋-收缩耦联的关键（Rall, 2024）。在大脑中，RyR1 不那么主要，但可在海马、小脑和运动神经元等区域发现，常与 RyR2 共表达（Vega-Vásquez, 2022）。它们有助于长时程增强（LTP），这是基础记忆形成的神经元过程。

在质膜上，多种通道家族调节胞外 Ca2? 内流。电压门控 Ca2? 通道（VGCCs）在神经元兴奋性、神经递质释放和肌肉收缩中发挥关键作用（Chin and Kaeser, 2024）。瞬时受体电位通道（TRPCs）是一大家族多样性的离子通道，对包括机械、热、氧化和代谢刺激在内的广泛刺激作出反应，产生胞内 Ca2? 响应（Zhang, 2023）。储存操纵性 Ca2? 内流（SOCE），由 STIM 和 Orai 蛋白介导，是在内质网或肌浆网 Ca2? 耗竭后补充胞内 Ca2? 储存的基本机制（Kraft, 2015）。

机械敏感通道如 Piezo1 和 Piezo2 是大型三聚体非选择性阳离子通道，介导对机械力的快速 Ca2? 内流（Coste, 2010）。这些通道将物理力转化为胞内 Ca2? 信号，调控干细胞行为、血管稳态、炎症和组织再生（Hamed et al., 2024）。重要的是，衰老相关的细胞外基质硬度变化深刻地改变了多种组织中的 Piezo 信号。

配体门控通道，包括 N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）和嘌呤能 P2X 受体在可兴奋组织中尤为重要。尽管其作用在神经系统中表征最为充分，但越来越多的证据表明它们也影响骨骼肌生理学（Soda et al., 2023, Ligand-Gated Ion Channels, 2011）。在衰老过程中，这些通路的持续激活促进了兴奋性毒性、神经炎症、线粒体功能障碍和衰老相关信号（Rivera-Villase?or, 2021, Pegasiou, 2020, Molcak et al., 2023）。

胞内 Ca2? 信号的终止依赖于主动排出和隔离机制。肌浆/内质网 Ca2?-ATP 酶（SERCA）泵恢复内质网和肌浆网的 Ca2? 储存，而质膜 Ca2?-ATP 酶（PMCAs）将 Ca2? 从胞质排出（Yang and Tsai, 2022）。与之互补的是，Na?/Ca2? 交换体（NCX）利用钠梯度在信号事件后快速恢复胞质 Ca2? 正常水平（Bagur and Hajnóczky, 2017）。即使这些转运体活性或表达的微小扰动也可以深刻影响代谢、收缩性和凋亡启动（Yang and Tsai, 2022）。与衰老相关的 SERCA 和 PMCA 活性下降对胞质 Ca2? 超载和细胞适应性受损贡献甚大。

这些适应性、情境依赖性的作用在多种组织中均有体现。在神经元中，活动驱动的核 Ca2? 升高激活 CaMKIV-CREB 通路并诱导广泛的获得性神经保护基因程序，包括活动调控的死亡抑制因子（AID）基因，促进神经元存活（Hardingham et al., 2001, Zhang, 2009）。在线粒体中，短暂的 MCU 介导的 Ca2? 摄取刺激三羧酸循环脱氢酶并将 ATP 产生与需求耦联（Rizzuto et al., 2012）。

在骨骼肌中，收缩相关的Ca2+瞬变激活CaMKIV–PGC-1α轴，驱动线粒体生物发生和运动适应（Wu, 2002）。在内皮细胞中，Ca2+–钙调蛋白信号激活内皮型一氧化氮合酶和NO介导的血管舒张（Busse和Mülsch, 1990），这种耦合关系随年龄增长而下降。最后，细胞质和溶酶体Ca2+信号激活CaMKKβ–AMPK/VPS34通路，诱导自噬和线粒体自噬，这些过程对于细胞质量控制至关重要（H?yer-Hansen, 2007; Scotto Rosato, 2019）。

相比之下，持续性或定位不当的Ca2+升高会触发损伤。慢性线粒体Ca2+超载与活性氧共同作用，促进线粒体通透性转换孔开放、膜电位崩溃和细胞衰老（Rottenberg和Hoek, 2017）；衰老肌肉中通过氧化型RyR1发生的慢性Ca2+泄漏降低收缩力并导致肌少症（Andersson, 2011）；早老蛋白依赖的内质网Ca2+失调升高细胞质Ca2+水平，促进神经退行性疾病的发生（Bezprozvanny和Mattson, 2008）。同样重要的是，衰老也会削弱适应性信号：MCUR1下降会降低衰老肌肉中的线粒体Ca2+摄取和呼吸作用，这种缺陷在恢复MCU活性后可逆转（Gherardi, 2025）。综合这些观察结果表明，衰老并非简单地意味着"Ca2+增多"，而是信号保真度的丧失——包括过剩、不足或定位错误——这种丧失使原本具有适应性功能的信使转变为功能障碍的驱动因素。

段落片段：线粒体Ca2+处理作为衰老标志物的调节因子

线粒体在调节细胞内Ca2+信号和代谢稳态中占据核心位置（Giorgi等, 2018; Finkel, 2015）。除了其经典的ATP产生功能外，线粒体通过响应细胞质信号摄取和释放Ca2+，塑造细胞内Ca2+瞬变，协调代谢反应，并影响细胞存活和死亡通路（Suomalainen和Nunnari, 2024; Giorgi等, 2018）（见图1）。两者之间的密切关系

挑战与未来方向

目前的治疗策略主要涉及药物干预，同时对遗传和分子靶向方法也进行了一些探索（Cummings等, 2014）。然而，将这些有前景的临床前研究结果转化为有效的临床治疗仍面临重大挑战。该领域存在诸多局限性，包括缺乏组织特异性和亚型特异性；例如，靶向L型Ca2+通道或RyRs需要极高的精确性以避免不良反应。

结论

本文综述的证据支持一种统一性解释：衰老并非简单地增加或减少细胞内Ca2+水平，而是逐渐侵蚀Ca2+信号保真度，即细胞以适当的幅度、频率、持续时间、时序和亚细胞定位来产生、解码和终止Ca2+信号的能力。在这一框架下，同一种离子在瞬时且空间受限的情况下可维持突触可塑性、神经保护基因表达……

CRediT作者贡献声明

Sergio Linsambarth：写作–审阅与编辑、写作–初稿撰写、资源、调查、形式分析、概念化。Alejandra Lopez-Moroni：写作–审阅与编辑、写作–初稿撰写、软件、调查。Cesar Casanova：写作–初稿撰写、资源、调查。Simon Alarcon：写作–初稿撰写、调查。Loreto Araos：写作–初稿撰写。Andrea Puebla-Huerta：写作–初稿撰写。Fabian Ja?a：写作–初稿撰写。

资金来源

本工作得到以下项目资助：ANID/FONDECYT #1240807（JCC）、ANID/FONDECYT #3230476（SL）以及西班牙国家研究局（AEI）资助的PID2024–159238OB-I00项目（CV）。

Sergio Linsambarth | Alejandra Lopez-Moroni | Cesar Casanova | Simon Alarcon | Loreto Araos | Andrea Puebla-Huerta | Fabian Ja?a | Alenka Lovy | Carlos Villalobos | J. Cesar Cárdenas