《Hypertension Research》：Resting skin sympathetic nerve activity spectral characteristics are associated with orthostatic sympathetic responses and exaggerated orthostatic pressor response in hypertension
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摘要：高血压患者之间存在着显著的直立交感神经反应和血压（blood pressure, BP）反应个体差异。研究人员探讨了静息皮肤交感神经活动（skin sympathetic nerve activity, SKNA）频谱特征是否与这种个体差异以及过度直立加
摘要：高血压患者之间存在着显著的直立交感神经反应和血压（blood pressure, BP）反应个体差异。研究人员探讨了静息皮肤交感神经活动（skin sympathetic nerve activity, SKNA）频谱特征是否与这种个体差异以及过度直立加压反应（exaggerated orthostatic pressor response, EPR）相关。在108例高血压患者中，研究人员记录了仰卧位和主动站立位的BP和SKNA。分析了SKNA幅值（平均SKNA [average SKNA, aSKNA]）和频域参数（低频[low-frequency, LF]和高频[high-frequency, HF]成分，LF/HF比值）。根据仰卧位SKNA衍生LF/HF比值的中位数，将患者分为低LF/HF组和高LF/HF组。EPR定义为主动站立3分钟时收缩压（systolic blood pressure, SBP）升高≥20 mmHg。主动站立显著增加了aSKNA（P < 0.001），而总体SKNA衍生LF/HF比值无显著变化（P = 0.081）。站立时，低LF/HF组的LF/HF显著升高（P = 0.004），而高LF/HF组则降低（P < 0.001），站立期间两组间差异缩小（P = 0.162）。EPR仅发生在低LF/HF组（13.0% vs. 0%，P = 0.013）。在接受者操作特征（receiver operating characteristic, ROC）分析中，仰卧位LF/HF比值识别EPR的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.863（95%置信区间，0.775–0.950）。静息SKNA频谱特征可能表征直立交感神经反应的个体差异，并与EPR相关，为高血压患者的交感神经表型分析提供了一种无创方法。在高血压患者中，仰卧位SKNA衍生LF/HF比值与其直立变化呈负相关。低LF/HF组站立时LF/HF比值升高，而高LF/HF组降低，站立期间两组间差异缩小。仰卧位LF/HF比值对识别过度直立加压反应具有一定的潜力。
高血压是一种异质性心血管疾病，交感神经系统调节异常在其发病及器官损害进展中发挥关键作用。直立位要求快速的自主神经调节——特别是交感激活和迷走退缩——以维持系统血压。尽管高血压患者直立交感反应存在显著个体差异，但其潜在自主神经机制尚未完全阐明。过度直立加压反应（exaggerated orthostatic pressor response, EPR）和直立性高血压（orthostatic hypertension, OHT）是与心血管风险升高相关的异常直立血压（blood pressure, BP）调节形式。尽管交感神经过度激活被认为是其发病机制之一，但无创表征直立交感反应仍具挑战。皮肤交感神经活动（skin sympathetic nerve activity, SKNA）可通过常规心电图电极无创连续监测交感神经流量。既往SKNA研究多聚焦于平均SKNA（average SKNA, aSKNA）等幅值指标，而频域分析（如低频/高频[low-frequency/high-frequency, LF/HF]比值）可能为交感冲动的时间组织提供补充性生理信息。然而，静息SKNA频谱特征能否反映高血压患者直立交感反应个体差异并与EPR相关，此前尚属未知。因此，研究人员假设静息SKNA频谱特征，特别是仰卧位SKNA衍生LF/HF比值，与高血压患者直立交感反应的幅度和方向及EPR相关。
本研究为一项横断面观察性研究，于2022年5月至2023年6月在Jichi Medical University Hospital门诊招募社区居住的高血压成人（≥20岁）。高血压定义为当前使用降压药物，或未治疗者诊室BP≥130/80 mmHg。排除近6个月内心血管事件、永久起搏器、需血液透析的终末期肾病、活动性恶性肿瘤、结缔组织病等。最终纳入108例仰卧位和站立位均有可分析SKNA记录的患者。所有检查在标准化条件下（下午1时至5时，室温23–25°C）进行。仰卧位静息至少5分钟后，受试者主动站立并维持至少5分钟。使用腕式BP监测仪（HEM-9601T，Omron Healthcare，Kyoto，Japan）测量BP，站立3分钟时BP用于分析。采用neuECG技术同步记录心电图和SKNA，常规心电图贴片电极以I导联配置置于胸前。原始信号以10 kHz采样，经500–1000 Hz带通滤波提取SKNA信号，全波整流并利用100 ms时间常数泄漏积分器生成积分SKNA（integrated SKNA, iSKNA）。选取稳定的3分钟段进行分析。aSKNA为滤波后SKNA信号平均绝对电压（5秒移动平均）。频域分析前将iSKNA降采样至1 kHz，使用快速傅里叶变换（fast Fourier transform, FFT）计算功率谱密度，在极低频（very-low-frequency, VLF, 0.01–0.04 Hz）、LF（0.04–0.15 Hz）和HF（0.15–0.40 Hz）频带内量化频谱功率，并归一化为归一化单位（VLFnu、LFnu、HFnu），进而计算SKNA衍生LF/HF比值。EPR定义为主动站立3分钟SBP较仰卧位平均SBP升高≥20 mmHg。根据仰卧位SKNA衍生LF/HF比值中位数将患者分为低LF/HF组和高LF/HF组。
**患者特征与总体直立反应**
共141例高血压患者接受了直立评估及同步SKNA记录，最终108例纳入分析。7例（6.5%）符合EPR标准。主动站立后，收缩压（systolic blood pressure, SBP）、舒张压（diastolic blood pressure, DBP）和平均动脉压（mean arterial pressure, MAP）均显著升高，脉率显著增快。aSKNA显著升高（0.904 [0.674–1.293]至1.269 [1.028–1.624] μV, P < 0.001）。归一化频域成分方面，VLFnu降低、HFnu升高、LFnu不变。整体队列的SKNA衍生LF/HF比值无显著变化（0.755 [0.425–1.173]至0.591 [0.327–0.945], P = 0.081）。这些结果表明，主动站立引起总体交感激活，但LF/HF比值作为一个整体并未呈现单一的直立反应模式。
**静息SKNA LF/HF比值与直立变化的相关性**
为表征SKNA衍生LF/HF比值直立反应的个体差异，研究人员评估了仰卧位LF/HF比值与其直立变化（ΔLF/HF）的关系。仰卧位SKNA衍生LF/HF比值与ΔLF/HF呈显著负相关（Spearman's ρ = ?0.648, P < 0.001）。由于ΔLF/HF的计算包含仰卧位LF/HF值，研究人员进一步直接分析仰卧位与站立位LF/HF值的关联，发现二者仅呈弱且非显著的正相关（ρ = 0.175, P = 0.070）。提示观察到的趋同模式可能有相当部分源于变化分数计算的统计学特性，而非单纯的代偿性生理机制。
**按静息SKNA LF/HF比值分层的直立SKNA反应模式**
根据仰卧位SKNA衍生LF/HF比值中位数，将患者分为低LF/HF组（n = 54）和高LF/HF组（n = 54）。两组间大多数临床特征、合并症、实验室指标及降压药物具有可比性，但低LF/HF组血清肌酐较低、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）较高。低LF/HF组主动站立时SKNA衍生LF/HF比值升高（0.412 [0.228–0.595]至0.531 [0.297–0.854], P = 0.004），而高LF/HF组降低（1.180 [0.913–1.403]至0.607 [0.376–1.213], P < 0.001），站立时两组间差异缩小（P = 0.162）。aSKNA在两组均显著升高，低LF/HF组的直立增幅大于高LF/HF组（0.394 [0.229–0.575] vs. 0.309 [0.075–0.457] μV, P = 0.048）。尽管仰卧位aSKNA在低LF/HF组显著较低，但站立时组间差异无统计学意义（P = 0.055）。可见，静息SKNA频谱特征可区分不同的直立交感反应模式。
**静息SKNA LF/HF比值与过度直立加压反应的相关性**
EPR在低LF/HF组更常见（7/54 [13.0%] vs. 0/54 [0%], P = 0.013）。在调整年龄、性别、基线SBP、eGFR及β受体阻滞剂使用的多变量敏感性分析中，仰卧位LF/HF比值仍与EPR显著相关（每0.1单位增加的校正优势比为0.709；95%置信区间，0.487–0.923；P = 0.007）。ROC曲线分析显示，仰卧位SKNA衍生LF/HF比值识别EPR的AUC为0.863（95%置信区间，0.775–0.950），ΔLF/HF的AUC为0.771（95%置信区间，0.646–0.895）。然而，仰卧位LF/HF比值与连续ΔSBP、ΔDBP或ΔMAP均无显著相关（ρ分别为?0.129、?0.050、?0.101）。提示仰卧位LF/HF比值可能更适用于表征极端的EPR表型，而非捕捉一般高血压人群中BP变化的连续梯度。
**讨论与结论**
主动站立增加aSKNA，与既往微神经电图研究显示直立应激经压力感受器去负荷增加肌肉交感神经活动（muscle sympathetic nerve activity, MSNA）一致。然而，幅值评估未完全反映直立交感反应的个体差异，频域分析则提供了互补信息。交感神经活动不仅具有总体幅度，还存在节律性振荡，SKNA衍生LF/HF比值可能反映静息交感神经活动的振荡模式而非绝对幅度。低LF/HF组患者表现出较大的aSKNA直立增幅和更高的EPR发生频率，提示静息SKNA频谱特征可帮助识别具有增强直立交感反应性和异常加压反应的患者。未来研究可结合微神经电图、血浆去甲肾上腺素及血流动力学参数，并采用可穿戴设备进行昼夜连续监测，以进一步明确SKNA频谱指标的生理学意义。需要指出的是，本研究为单中心、样本量相对有限，EPR事件仅7例，统计效能受限；未同步测量MSNA等确证性自主神经指标；多数患者接受降压药物，不能完全排除药物类别的影响；ΔLF/HF的内在计算耦合和回归均值可能解释部分反向关联。结论是，低LF/HF组患者在主动站立时SKNA衍生LF/HF比值升高，高LF/HF组则降低，组间差异在站立时缩小；低LF/HF组EPR发生频率更高。SKNA频谱分析可能提供超越常规aSKNA测量的补充信息，用于表征高血压患者直立交感反应个体差异，并为交感神经表型分析提供无创途径。
