双相情感障碍不同心境状态下晨间皮质醇水平升高：系统评价与Meta分析

《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Increased Morning Cortisol Levels across Different Mood States in Bipolar Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　• 本meta分析增加了十年关于双相情感障碍患者晨间皮质醇的证据。• 多层模型考虑了心境状态亚组之间的依赖性。• 双相情感障碍患者在不同心境状态下晨间皮质醇均升高。• 研究结果表明HPA轴失调可能存在与特征相关的成分。引言双相情感障碍（BD）是一种慢性、致残性强的疾病，有实质性发病率和过早死亡率，影响全球超过1%的人口（McIntyre等，2020；Merikangas等，2011）。应激相关暴露（包括童年逆境和应激性生活事件）与BD以及较差的疾病过程相关（Agnew-Blais和Danese，2016；Aas等，2019；Lex等，2017）。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是应激反应中涉及的主要神经内分泌系统，HPA轴功能改变与BD有关（Armario等，2020；Feng等，2019）。在应激反应中，HPA轴的激活涉及下丘脑顺序释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），前垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），最终刺激肾上腺皮质分泌皮质醇。皮质醇是最广泛使用的HPA轴活性外周指标之一（Pruessner等，2017），可在血清或唾液等生物样本中评估。皮质醇分泌遵循明显的昼夜节律，早晨升高，白天下降（Yin等，2025）。除了这一基础节律外，皮质醇水平也会急性应激反应而升高。晨间皮质醇在研究和临床环境中经常评估。每日皮质醇分泌的大部分发生在晨起周围。这一时期一个突出成分是皮质醇觉醒反应（CAR），其特征是唤醒后30-45分钟内皮质醇快速升高，被认为是促进适应预期的一天需求（Stalder等，2025）。相比之下，基础皮质醇是在非唤醒条件下评估的皮质醇，反映HPA轴背景活性（Klimes-Dougan等，2022）。虽然研究指出BD患者存在HPA轴紊乱，但不同心境状态下皮质醇水平的结果仍不一致（Tonon等，2024）。一些研究报告躁狂患者晨间皮质醇与健康对照（HCs）相比显著升高（Dinan等，1994；Shen等，2021；Thakore和Dinan，1996），而另一些研究（如Valiengo等，2012）发现药物未治疗的首次发作躁狂患者血浆皮质醇较低。类似地，抑郁的BD患者据报道显示升高或降低的觉醒皮质醇（Huang等，2017；Jiang等，2010）。不一致的发现可能反映了参与者特征、皮质醇测量、样本量有限和临床状态方面的差异，所有这些因素的影响使得难以就BD患者的晨间皮质醇水平达成共识（Pruessner等，2017）。为了应对这一复杂性，Girshkin等（2014）进行了meta分析以评估BD患者的晨间皮质醇，作者发现与对照组相比，BD门诊和非躁狂参与者晨间皮质醇水平较高。不幸的是，由于样本量有限（躁狂状态仅8项研究），作者未发现躁狂受试者与对照组晨间皮质醇水平有显著差异。Belvederi Murri等（2016）也进行了合成HPA轴活性的meta分析，结果显示BD不仅与皮质醇升高相关，还与ACTH水平升高相关，特别是在躁狂发作期间。虽然两项meta分析都表明BD患者存在轻度皮质醇增多症，但它们的结论存在分歧，特别是在躁狂状态方面。Murri的研究有几种方法学局限性。首先，一些研究纳入不同心境状态但共享单一对照组，作者对不同时间点和心境状态进行了单独的meta分析，但在亚组或meta回归分析中，每个效应量被视为统计独立的，这可能会夸大或减弱某些关联（Scammacca等，2014）。其次，尽管Murri的分析纳入了比Girshkin更多的研究，但晨间皮质醇数据仍然有限，特别是在不同心境状态（抑郁状态6项研究和缓解期9项研究），且仅限于2014年中前的出版物。在过去十年中，新研究得出了分歧甚至相反的结论（Maripuu等，2017；Menezes等，2022）。这些差异可能反映了不仅在皮质醇采样方案上，而且在临床特征（包括早期生活应激、急性应激暴露和精神药物治疗影响，特别是锂盐和新型抗精神病药）上的异质性（Aas等，2019；Bhattacharyya等，2023；Maripuu等，2017；Menezes等，2022；Nikkheslat等，2020；Yin等，2025）。生物标志物发现也可能取决于治疗阶段和评估时间（Fornaro等，2018）。关于BD患者更广泛外周生物标志物的meta分析证据进一步表明，BD中的生物标志物改变可能因心境状态而异，这突显了评估候选生物标志物时区分躁狂、抑郁和缓解状态的重要性（Solmi等，2021）。值得注意的是，一项跨主要精神障碍的外周生物标志物伞式综述确定了缓解期BD患者觉醒皮质醇升高为少数有令人信服证据支持的发现之一（Carvalho等，2020）。因此，考虑采样情境、心境状态和治疗相关因素的更新综合分析是必要的。本meta分析特别关注不同心境状态（抑郁、躁狂/轻躁狂和缓解）下BD患者的晨间皮质醇，以检查晨间皮质醇是否及如何改变。与先前的工作相比，本研究采用多层混合效应模型来适应研究内心境状态亚组之间的依赖性。我们假设BD患者不同心境状态下晨间皮质醇水平均升高，可能反映HPA轴失调的特征相关成分。我们还检查了临床和方法学因素是否对效应量变异有贡献。通过缩小范围至晨间皮质醇分泌，我们旨在提供更专业和临床相关的BD患者HPA轴改变的见解。检索策略本系统综述和meta分析遵循系统综述和meta分析首选报告条目（PRISMA）2020声明（Page等，2021），方案已在PROSPERO注册（CRD42024610127）。从数据库建立至2026年8月31日，对七个数据库（包括PubMed、Embase、Ovid MEDLINE、Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrials和CNKI）进行了全面检索。使用MeSH术语（"Hydrocortisone"[MeSH]和"Bipolar Disorder"[MeSH]）...检索结果数据库检索共识别出4,265条记录。去除1,585条重复后，2,680条记录留待筛选。其中，2,405条基于标题和摘要被排除。由于无法获取全文，11篇文章被排除，留下264篇文章进行全文评估。其中，68篇因缺乏健康对照被排除，5篇因样本重叠，130篇因数据不完整或数值不合适，15篇因采样时间不明确或未在...讨论这项涉及39项研究、考察双相情感障碍患者晨间皮质醇水平的meta分析揭示了皮质醇分泌的复杂模式。本研究的主要发现是：(1)与正常对照组相比，BD患者在不同心境状态下晨间皮质醇均显示小到中等程度的升高；(2)采样情境不是具有统计学意义的调节因子，尽管在更严格的采样定义下效应估计有所减弱；(3)发现提示可能存在一种关联...局限性和未来方向本研究有几个局限性。首先，大多数纳入的研究是横断面研究，限制了因果推断。其次，晨间皮质醇分析仍存在实质性异质性。在不同采样情境、生物样本类型和检测平台之间进行合并可能贡献了残余异质性，也可能降低了检测不同心境状态差异的能力。可能存在未测量或报告不足的临床因素（如睡眠、早期生活...结论总之，本meta分析发现BD患者在躁狂、抑郁和缓解状态下晨间皮质醇水平均升高。不同心境状态下晨间皮质醇升高的观察与HPA轴失调可能存在特征相关成分相一致，尽管这种改变的程度可能根据临床状态和采样情境而有所不同。未来采用标准化皮质醇评估和详细药物表征的纵向研究...未引用参考文献（美国精神病学协会，1994；美国精神病学协会，1980；Assink和Wibbelink，2016；Karagüzel等，2019；Mukherjee等，2022；O'Brien等，2006；世界卫生组织，1978）资金支持本工作得到中国国家自然科学基金重点项目（82230046和81920108018给T.L.），国家自然科学基金（82101598给H.Y.），2021年杭州医学卓越学科项目 & 杭州医学重点学科项目，2025年浙江大学联合试点项目（519000-I82201/005给HT. J.和H.Y.）以及浙江省医学与健康科学规划项目（WKJ-ZJ-26076给H.Y.）的支持。利益冲突作者声明他们没有竞争性利益。致谢作者感谢杭州第七人民医院附属精神卫生中心的同事们的宝贵贡献。Yun-ge Lin|Jing Ni|Hua Yu|Tao Li