《Neuroscience Research》：SSSI: A simulation-based framework for evaluating sigma-power fluctuation state identification pipelines in NREM sleep EEG
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SSSI：一种用于评估NREM（non-rapid eye movement）睡眠EEG（electroencephalogram）中sigma功率波动（sigma-power fluctuation, SPF）状态识别流程的基于仿真的框架。SSSI模拟NRE
SSSI：一种用于评估NREM（non-rapid eye movement）睡眠EEG（electroencephalogram）中sigma功率波动（sigma-power fluctuation, SPF）状态识别流程的基于仿真的框架。SSSI模拟NREM EEG中带标记的SPF状态。基于仿真的验证选择稳健的SPF状态识别流程。SPF状态比例在NREM/N2（NREM stage 2）睡眠片段内系统性变化。人类N2 SPF状态动态表现出年龄依赖性改变。
哺乳动物EEG定义的睡眠-觉醒状态在多个时间尺度上组织。近期研究显示，单一睡眠状态的连续片段内EEG动态仍发生变化。在小鼠NREM睡眠和人类NREM第2阶段（N2）睡眠片段中，EEG sigma频带（10–15 Hz）功率以约10–20 mHz时间尺度波动，即sigma功率波动（sigma-power fluctuation, SPF）。蓝斑去甲肾上腺素能神经元活动被认为参与产生该时间尺度振荡。这些振荡与微觉醒、睡眠纺锤、睡眠阶段转换、脑血容量和脑脊液流入耦合。功能上，SPF下降期与小鼠睡眠脆弱性相关，sigma功率动态对应人类N2觉醒水平，提示SPF不同部分可能对应不同觉醒相关条件。将SPF分为上升（Rise）、高（Peak）、下降（Fall）和低（Trough）四个状态，可量化SPF动态。然而，可靠识别SPF状态依赖分析流程。先前研究使用正弦拟合相位、带通滤波SPF的Hilbert变换（Hilbert transform, HT）相位，或低通滤波后划分四相。结果依赖分析选择，带通滤波可能扭曲时域特性并改变状态流行率。因经验EEG缺乏参考状态，需仿真框架评估流程。研究人员开发SSSI（Simulation of SPF and SPF-State Identification, SSSI），从准周期参考SPF生成SPF，并将参考SPF每秒分配为四状态，作为1-s分辨率参考，定量比较状态恢复。随后将选定流程应用于小鼠和人类经验SPF，发现两物种睡眠片段内SPF状态比例变化，以及人类年龄相关差异。类似人类SPF仿真加效应显示，下游效应恢复依赖流程。该框架使SPF状态识别分析选择可定量检验，并提供超越传统频谱测量的片段内睡眠动态描述。
关键技术方法方面，小鼠数据来自9–12周龄雄性C57BL/6J小鼠（n=9）的24 h自由活动EEG；人类数据来自七个公开睡眠EEG数据集（ANPHY、CAP Sleep Database、EEG/EOG/EMG、ISRUC-Sleep、Sleep-EDF Expanded、Bitbrain Open Access Sleep、Ear-EEG Sleep Monitoring 2019），初始264名受试者，最终247名健康/对照、4496个N2片段。研究人员以1-s快速傅里叶变换提取sigma（10–15 Hz）功率并z标准化。SSSI由Markov链脚手架、Hermite样条插值和对数正态观测模型生成准周期SPF，并给出Rise、Peak、Fall、Trough参考状态；候选流程包括局部估计散点平滑（LOESS）、高斯核平滑、移动平均、逆FFT带通、Butterworth带通、Savitzky–Golay（SG）滤波、Kalman平滑和HT状态分配，以宏F1选择流程；用贝叶斯优化调参，广义线性混合模型（GLMM）分析片段内和年龄效应，并用注入效应仿真检测方向恢复。
研究结果如下。经经验调参的小鼠仿真使流程评估和选择成为可能。研究人员将仿真参数调至近似经验小鼠NREM SPF，频谱差异（wsKL）从基线0.841降至0.079，接近最佳匹配0.024；波形差异从0.434降至0.177，接近最佳匹配0.052。评估七种候选流程后，LOESS后接HT状态分配宏F1最高（0.729 ± 0.002），被选为小鼠流程。三折被试水平留出分析显示LOESS均为最高，训练选择转移至测试仿真性能损失小（fold平均相对regret 0.124%）。应用后Peak和Trough出现在高和低sigma功率期，Rise和Fall出现在上升和下降期；经验与仿真状态量测量接近，归一化差异为0.079、0.068和0.031。
小鼠SPF状态比例随NREM片段变化。由于状态比例差异最小，研究人员以其为主要量。GLMM分析七个片段内时间箱发现，经验Rise和Trough比例呈负时间效应，Peak和Fall呈正时间效应。静止仿真无显著时间效应，表明经验时间效应非流程偏差。按后续阶段比较，REM-bound和wake-bound片段在片段末期Rise和Trough有有限差异，总体轨迹相似。
经经验调参的人类仿真使流程评估和选择成为可能。人类N2仿真调参后wsKL从0.271降至0.012，接近最佳匹配0.007；波形差异从0.389降至0.270，仍高于最佳匹配0.021，局部波形近似有限。无trough filling时所有候选流程宏F1≤0.48；加入trough filling后SG宏F1最高（0.546 ± 0.001），主要减少Trough误分为Rise或Fall。三折被试水平留出分析显示SG最高，训练选择转移性能损失小（平均相对regret 0.044%）。应用后Peak和Trough在高和低sigma功率期，Rise和Fall在上升和下降期；状态量测量部分相似，归一化差异为0.327、0.285和0.152。
人类N2的Peak、Fall和Trough SPF状态比例随片段内时间和年龄变化。静止仿真在时间箱1和7有边缘偏差，后续分析限于时间箱2–6。经验Peak和Fall比例随时间显著增加，Trough比例降低，Rise时间效应不显著；静止仿真无显著时间效应。年龄与Peak和Fall比例正相关，与Trough负相关，Rise无显著年龄效应；Peak、Fall和Trough的Age × Time系数与相应Time效应符号相反。因人类状态恢复中等，研究人员用1000次注入效应仿真测试方向恢复：SG、LOESS和Butterworth滤波的平均符号恢复准确率为0.75、0.73和0.45；SG对Peak、Fall和Trough至少0.79，Rise为0.55，接近机会水平0.536。这些分析支持Peak、Fall和Trough比例的年龄和片段内时间依赖变化，且方向可由所选SG流程可靠恢复。
讨论部分指出，SSSI主要贡献是提供定量框架评估将连续SPF每个时间点分配为SPF状态的流程。因经验EEG无独立参考标签，SSSI使用带已知参考状态的仿真SPF，以状态识别性能比较候选流程。当前仿真设置下，小鼠NREM选LOESS，人类N2选SG。先前SPF研究多使用带通或低通滤波后相位分析，但固定带通未在本仿真中提供最高恢复；频域滤波可改变局部波形，适合分离超慢频段的方法不一定最适合SPF状态识别。Butterworth滤波下游效应恢复较低，可能部分反映使用文献来源0.01–0.03 Hz频带而非优化设置。流程性能取决于参数化和下游目标。先前研究主要在单周期动态或NREM终止附近描述SPF；本研究发现SPF状态比例随小鼠NREM和人类N2片段进展变化，提示局部SPF波形组成随片段变化。小鼠REM-bound和wake-bound轨迹相似，提示片段内SPF状态变化不特异于准备REM或觉醒。人类10–20 mHz频谱功率无年龄效应，而Peak、Fall和Trough比例有显著年龄和Age × Time效应，提示年龄相关差异可能发生在局部SPF模式片段内组织，即使总体超慢频谱活动保留。SPF动态与人类觉醒水平、小鼠和人类记忆表现相关，因此相关生理过程可能不在NREM片段均匀分布，而随片段内SPF组织变化，人类随年龄逐渐变化。年龄效应幅度中等，提示变化较微妙。SPF状态分析提供补充描述。适当流程可能取决于SPF状态定义和下游目标；更细或数据自适应状态定义可能捕获额外信息，但更难可靠恢复。效应方向恢复因状态和流程而异，例如SG最高点态恢复被选人类分析，但LOESS对非Peak状态年龄效应恢复更高。因此最高点态恢复流程不一定对每个下游目标最高。SSSI可扩展为匹配下游目标的流程选择，包括多目标评价。局限包括：subject-level held-out仍处同一生成模型，不建立对根本不同波形、状态转移结构或噪声分布的鲁棒性；下游效应恢复分析条件于当前生成模型假设；需替代仿真模型和独立EEG数据集评估泛化性。人类仿真仅部分复现局部波形，点态恢复中等（宏F1=0.546），个体人类SPF状态分配的精细解释应谨慎。0.5–64 Hz采集滤波可能影响SPF波形，尽管10–20 mHz动态代表10–15 Hz sigma功率调制。小鼠数据仅来自雄性；人类数据集轻度或未诊断睡眠障碍尤其老年参与者不能完全排除，因健康/对照标准不同。四个SPF状态是操作定义的波形类别而非已建立的生物上不同功能实体；需独立生理或行为测量验证。状态比例仅捕获状态序列部分信息，Bout-duration分布、周期到周期变异性和高阶时间结构可能提供额外生理信息。
研究结论翻译：总体而言，SSSI使SPF状态识别的分析选择可被定量检验。使用在该框架内评估的流程，研究人员识别出小鼠NREM和人类N2睡眠中SPF状态组成的片段尺度变化，以及人类的年龄依赖性差异，提示局部SPF波形组织提供了超出传统频谱测量的睡眠动态片段内描述。
