《Next Nanotechnology》：Nanoparticle-integrated film-forming sprays: formulation advances, mechanistic insights, and therapeutic applications
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纳米颗粒（Nanoparticle, NP）集成型成膜喷雾（film-forming sprays, NP-FFS）体现了局部和经皮药物给药的一种新型先进方法，解决了传统制剂普遍存在的问题，如药物吸收不足、剂量变异性和患者依从性差。这些系统将成膜喷雾（FFS）
纳米颗粒（Nanoparticle, NP）集成型成膜喷雾（film-forming sprays, NP-FFS）体现了局部和经皮药物给药的一种新型先进方法，解决了传统制剂普遍存在的问题，如药物吸收不足、剂量变异性和患者依从性差。这些系统将成膜喷雾（FFS）的便利性和灵活性与NP的多方面优势协同起来，包括提高生物利用度、靶向和持续药物释放以及改善药物稳定性。成膜基质促进与生物膜的强黏附和紧密接触，并确保药物均匀分布，而加入的NP允许更深的皮肤渗透和更受控的药物释放。本综述考察了NP-FFS的机制方面、制剂进展，并概述了其组分的贡献，尤其是小NP的纳入。其多功能性反映在治疗感染、管理常见伤口和皮肤状况以及辅助局部癌症治疗中的应用。本综述对制剂策略、成膜和NP整合的机制现象、分析表征方法以及与递送系统相关的离体（ex-vivo）和体内（in-vivo）研究进行了批判性评估。特别关注质量源于设计（Quality by Design, QbD）原则在制剂设计中的应用、可能影响临床进展的治疗和转化问题。本综述讨论了此类系统在制剂方面的挑战，包括相容性、长期皮肤安全性评价、商业化生产以及缺乏针对局部纳米药物的统一监管指南等问题。
Aditya Varia、Manisha Lalan、Pranav Shah、Krina Patel、Dikshitkumar Modi 和 Chintan Aundhia 针对纳米颗粒（Nanoparticle, NP）集成型成膜喷雾（film-forming sprays, NP-FFS）开展综述。局部和经皮给药可避免首过代谢、胃肠道低pH和酶，并提供较大渗透面积，但角质层（stratum corneum）致密脂质屏障限制吸收。传统软膏、乳膏、凝胶等有油腻感、剂量变异、手指污染、渗透差和难以控释；贴片和预成型膜虽改善剂量控制与持续吸收，但柔性不足、解剖不规则部位使用受限、封闭刺激和可递送药物范围有限。FFS 可非接触喷雾并在皮肤或黏膜原位形成黏附膜；NP 可提高生物利用度、稳定性、靶向和持续释放。NP-FFS 将二者结合，但现有文献碎片化，直接 NP-FFS 研究有限且异质，长期安全、放大和临床性能资料不足。因此，该综述整合纳米载体设计与原位成膜，批判比较制剂、表征、治疗性能和证据局限，并讨论质量源于设计（Quality by Design, QbD）、标准化、安全性、法规、制造可行性和临床就绪。
关键技术方法：研究人员采用结构化文献检索。检索 PubMed/MEDLINE、Scopus 和 Web of Science Core Collection，覆盖数据库建立至 2026 年 8 月 8 日。检索词包括“film-forming spray”“spray film-forming system”“sprayable film”“spray patch”“in-situ film”“nanoparticle”“nanocarrier”“nanoformulation”“polymeric nanoparticle”，并补充检索毛囊转运、NP–皮肤相互作用、皮肤水合与封闭、QbD、关键材料属性（Critical Material Attributes, CMAs）、关键工艺参数（Critical Process Parameters, CPPs）、关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs）、实验设计（Design of Experiments, DoE）、制造、喷雾装置性能、稳定性和法规要求。比较检索包括纳米乳、脂质体、醇质体、传递体、微针、纳米纤维和可溶膜。优先纳入 NP-FFS 用于局部、经皮、伤口愈合或黏膜应用的原始研究；排除喷雾干燥、工业或农业涂层、非医学膜和非成膜气雾系统。无人类样本队列，截至检索时间未发现注册的 NP-FFS 介入性临床试验。
研究结果：1. 引言：指出传统局部/经皮递送限制和 NP-FFS 潜力，明确综述目标。2. 文献检索方法：采用上述结构化检索，强调直接 NP-FFS 研究有限且异质。3. FFS：基础与机制：FFS 为液体，喷雾后溶剂挥发形成薄黏附聚合物膜，促进均匀分布、疗效和依从性。3.1 组分：药物宜亲脂、分子量小于 1000 Da（理想小于 500 Da）、pH 5–8；成膜聚合物如丙烯酸酯、纤维素衍生物、壳聚糖、PVA、PVP、卡波姆；并含挥发性溶剂、增塑剂和辅助辅料。3.2 皮肤和黏膜表面成膜机制：包括交联、蒸发和聚结三种机制；实际为溶剂蒸发与聚合物相变，NP 与聚合物网络通过物理吸附、氢键、静电或空间截留相互作用。3.3 在先进局部/经皮递送中的比较定位：NP-FFS 兼具纳米载体增溶保护和原位薄膜，适合不规则/活动皮肤，但双重组分复杂、NP 聚集、喷嘴堵塞、剂量和膜厚变异、溶剂刺激、放大和法规标准化挑战。4. FFS 中的 NP：整合依据：聚合物 NP、脂质 NP 和无机 NP；选择应基于药物理化性质、治疗目标、释放动力学和皮肤安全性。5. NP-FFS 关键制剂参数与 QbD 考虑：5.1 关键制剂参数、相容性和稳定性挑战：粒径 10–400 nm 利于渗透和喷雾性；zeta 电位大于 ±20 mV 利于稳定；黏度、流变、表面张力和挥发性需优化；需关注相容性、储存稳定性和 ICH 稳定性测试。5.2 QbD 方法：包括质量目标产品概况（Quality Target Product Profile, QTPP）、CQAs、CMAs、CPPs，用风险工具和 DoE 建立设计空间和控制策略。6. 治疗应用：局部/经皮用于皮肤真菌感染，黏膜用于肽/激素，伤口愈合，抗微生物/抗真菌；其他抗炎、镇痛等为前瞻性应用，直接证据不足。7. NP-FFS 表征：7.1 NP 表征用动态光散射（dynamic light scattering, DLS）、透射电子显微镜（transmission electron microscopy, TEM）、扫描电子显微镜（scanning electron microscopy, SEM）、傅里叶变换红外光谱（Fourier-transform infrared spectroscopy, FTIR）、差示扫描量热法（differential scanning calorimetry, DSC）、X 射线衍射（X-ray diffraction, XRD）和 BET 表面积分析；7.2 膜形态与结构完整性；7.3 流变学与喷雾性能；7.4 机械性能与黏附行为；7.5 水分管理与屏障功能；7.6 载药量、含量均匀性与释放行为；7.7 离体皮肤渗透与滞留；7.8 标准化 NP-FFS 表征。8. 近期进展与临床前证据：伏立康唑、酮康唑、姜黄素、酮康唑+阿托伐他汀、α-山竹素、银 NP、莫匹罗星耐药感染、人表皮生长因子（human epidermal growth factor, hEGF）脂质体等；粒径约 85–271 nm，包封率多大于 85%，显示皮肤滞留、持续释放和动物疗效；但短期、小动物或离体为主，无头对头比较。9. 安全性、毒性与法规：9.1 毒性考虑：9.1.1 长期皮肤暴露；9.1.2 皮肤附属器 NP 累积；9.1.3 不同 NP 类型毒性比较；9.1.4 局部纳米药物局部耐受性；9.2 法规框架：FDA、EMA、ICH、OECD 指南，无 NP-FFS 专用法规路径。10. 临床转化与现状：无注册 NP-FFS 介入临床试验；常规 FFS 有临床证据，如 Godse 等 100 例患者研究和 APC101 Phase IIb/III；Lamisil Once
? 等不是 NP-FFS；技术就绪水平（Technology Readiness Level, TRL）约 3–4，部分 4–5。11. 制造与商业化：11.1 GMP 制造；11.2 微生物控制、包装与喷雾装置兼容性；11.3 工艺验证、成本与工业可行性；11.4 人工智能（Artificial Intelligence, AI）与数字制剂开发。12. 未来展望与转化路线图：12.1 知识空白与未来研究建议：异质性、人体数据缺乏、NP 聚集、标准化、临床相关模型、长期安全、放大、装置兼容、剂量均匀性和临床研究。13. 结论：NP-FFS 有前景，但证据不足以得出普遍优越性；需标准化、体内验证和临床相关制剂。
讨论部分强调，NP-FFS 的主要优势来自纳米载体与原位成膜聚合物储库的协同，而非仅 NP 本身；但缺乏人体验证、长期安全、放大和法规协调。研究结论翻译为：NP-FFS 代表了一种有前景的局部/经皮药物递送方法。纳米载体的整合创建了一种可能增强皮肤渗透、延长皮肤滞留并控制药物释放的系统。在综述的临床前研究中，纳米颗粒尺寸约为 85 至 271 nm，若干优化系统显示出高包封率，并与相应传统制剂相比改善了皮肤滞留、持续释放或治疗活性。这些属性预期可转化为相对于传统递送方法改善的患者依从性。疾病相关动物疗效已在选定的抗真菌、抗菌和伤口愈合系统中得到证明；然而，直接比较仍然有限。初步临床前成功结果已建立先例，但成功转化仍有许多障碍需要克服，如长期安全性问题、缺乏法规协调以及无商业可行的制造能力。当前证据不足以得出其优于已建立局部递送平台的普遍优越性结论。未来研究需要聚焦于评价方案标准化、更广泛的体内分析、产生决定性证明优越性能的证据以及创建临床相关的 NP-FFS 制剂。
