基于机制的体内外相关性失败分类及模型引导的药物产品开发策略

《Archives of Pharmacal Research》：Mechanism-based classification of in vitro–in vivo correlation failures and model-informed strategies for drug product development

中文摘要翻译： 体内外相关性（in vitro–in vivo correlation，IVIVC）将体外溶出与体内药物暴露联系起来，能够预测全身药代动力学，并支持改良释放剂型的处方优化、溶出度规格设定以及监管生物豁免。其经典成功依赖于一个假设：体外溶出曲线仍然是体内输入函数的主要替代指标，从而能够在体外溶出分数与体内吸收分数之间建立逐点的A级（Level A）相关性。这一范式在溶出控制系统中仍然有效，在该类系统中，处方依赖的释放速率差异能够可靠地预测体内输入速率。然而，当全身暴露受药物特异性吸收性质、处方依赖的溶出后相行为、生理敏感的管腔变异性或内在复杂的多过程释放系统所支配时，传统IVIVC即告失效。本综述提出一个概念性框架，将此前已认识到的这些挑战归纳为四类：吸收过程驱动型、处方驱动型、生理变异性驱动型以及复杂释放驱动型。这些类别可在同一产品中共存，每一类别均与文献报道的可改善预测性能的建模策略相关联。本综述考察了生理药学生物药剂学建模（physiologically based biopharmaceutics modeling，PBBM）、基于群体药代动力学的IVIVC（population pharmacokinetic-based IVIVC）以及基于卷积的方法（convolution-based approaches），探讨了这三种方法如何明确地将溶出与吸收分离。三者在对潜在生物学和理化过程的直接表征程度上存在差异。本综述特别强调了这些策略如何在各模型验证域内支持模型引导的溶出度规格设定、虚拟生物等效性评估以及前瞻性处方设计。

论文主体内容总结：

传统IVIVC成功的情形

IVIVC量化体外溶出行为与体内药代动力学（pharmacokinetic，PK）表现之间的关系。A级（Level A）相关性建立体外溶出分数与体内吸收分数之间的逐点关系，是最具预测力且最具监管相关性的层级。其有效性取决于溶出是否为吸收的主导限速步骤。对于高渗透性化合物，涵盖生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，BCS）I类和II类药物，膜渗透不限制体内输入，该假设通常更易满足。亲水基质片、多颗粒微丸系统和渗透泵平台等改良释放制剂，其控释机制可成为吸收的限速因素。茶碱缓释基质片、丙戊酸双钠、格列吡嗪、地尔硫?、兰索拉唑肠溶微丸以及托法替布渗透泵片等案例均成功建立了A级IVIVC。值得注意的是，同一释放机制内建立的模型可准确预测其他处方，但无法预测采用不同释放机制的处方，表明传统IVIVC在溶出仍为体内输入主要限速决定因素时最为可靠。

传统IVIVC失败的情形

当体外溶出曲线不再充分代表体内药物输入时，传统IVIVC可能丧失预测性能。本综述将失败机制归纳为四类。吸收过程驱动型挑战发生在溶出下游的吸收过程，包括渗透、转运、位点依赖性摄取和首过代谢，成为全身暴露的限速决定因素。米拉贝隆因P-糖蛋白介导的可饱和肠道外排导致剂量依赖性生物利用度；二甲双胍因有机阳离子转运体在上段小肠的狭窄有效吸收窗而无法建立传统A级IVIVC；美托洛尔因肝脏首过代谢的限速作用，单独使用原药数据时预测误差较大，需纳入代谢物数据方能改善。处方驱动型挑战源于处方特异的溶出后行为决定可吸收分数。无定形固体分散体（amorphous solid dispersions，ASDs）的过饱和、液-液相分离和重结晶动力学无法被常规溶出测试捕获；脂质处方中脂解、胆汁盐相互作用和胶束分配持续改变药物在可吸收与不可吸收胶体组分间的分布；辅料介导的膜渗透性改变同样可导致生物等效性失败。生理变异性驱动型挑战反映管腔条件的个体内和个体间波动。阿卡拉布替尼的溶解度对胃内pH高度敏感，质子泵抑制剂共给药可显著改变暴露；双嘧达莫在胃排空后因pH转变触发肠道沉淀，单pH方法系统性高估暴露；硝苯地平的溶出对介质体积高度敏感，而固定体积溶出方法无法捕获胃液体积的个体间变异；非诺贝特的胶束分配决定可吸收分数，空腹生物相关溶出显著低估体内暴露；美沙拉嗪的生物利用度变异性与沿肠道N-乙酰转移酶活性的差异相关。复杂释放驱动型挑战源于单一剂型在胃肠道不同区段产生机制上不同的释放过程。结肠靶向制剂如咖啡因微丸的释放位点本身决定溶出环境；哌醋甲酯延迟-缓释制剂在8-10小时滞后后主要于近端结肠释放，结肠吸收而非溶出成为限速步骤，时间偏移违反标准卷积方法的时间不变假设。

从经验相关到模型引导的预测

三种建模框架共享一个结构性前提：溶出与吸收被建模为独立过程。生理药学生物药剂学建模（PBBM）与生理药代动力学（PBPK）建模共享相同的吸收引擎，将释放、溶出、管腔转运、膜渗透和全身处置描述为机制上不同的步骤。PBBM旨在将产品质量属性与体内性能联系起来，需要能够区分处方和批次的溶出输入。群体药代动力学（population PK）为基础的IVIVC在房室PK模型的结构方程内分离溶出与吸收，体内溶出子模型与PK模型同时从血浆浓度-时间数据中估计，其方法学优势在于明确分离处方相关与处置相关的变异性，并可容纳非线性吸收动力学和位点特异性吸收窗。基于卷积的IVIVC将体外溶出曲线与处置模型卷积生成预测的血浆浓度-时间曲线，直接拟合观测数据，其定义性特征在于体内输入函数的分解，将输入划分为位点特异性组分，各自具有独立的吸收速率常数。

吸收过程驱动型挑战：纳入吸收机制

当吸收受膜渗透、转运体动力学或首过代谢支配时，需要将潜在吸收机制明确纳入模型。瑞博西尼的肠道渗透性而非溶出是吸收限速步骤，Caco-2测定的渗透系数作为固定的溶出不依赖参数纳入PBBM吸收模块，两个溶出曲线不相似的处方被预测为生物等效并获临床研究证实。二甲双胍缓释制剂中，OCT1和PMAT的体外K_m和V_max值作为独立转运参数纳入GastroPlus模型，在500 mg剂量下管腔浓度接近转运体K_m，吸收对溶出速率敏感；在1000 mg剂量下管腔浓度远超K_m，转运体接近饱和，吸收对浓度变化不敏感，模型因此生成剂量特异的溶出规格。MK-0941作为BCS III类药物，通过拟合参考处方观测PK数据获得节段特异性吸收缩放因子，再现区域吸收能力差异，建立了基质和多颗粒缓释处方的A级IVIVC。群体PK为基础的IVIVC在吸收机制无法完全通过体外数据表征时提供补充路径，洛索洛芬、醋氯芬酸和阿昔洛韦案例通过时变吸收分数参数或Hill型吸收速率方程容纳区域非均匀吸收。

处方驱动型挑战：重新定义溶出

当溶出后相行为支配可吸收分数时，建模解决方案是重新定义溶出输入，以机制上适当的可吸收物种表征替代体相浓度。依曲韦林ASD在Simcyp ADAM模型中评估了两种场景，使用最大过饱和浓度且假设体内无沉淀的场景对餐后PK的预测显著优于纳入体外浓度-时间曲线推导的沉淀速率常数的场景。这一案例表明，对于ASD处方，选择何种浓度作为有效溶解度输入是决定预测性能的关键。

生理变异性驱动型挑战：溶出与生理学结合

生理变异性驱动型挑战要求将溶出与胃肠道生理学变异结合。群体PK-IVIVC框架可将胃肠道转运时间、pH和食物效应作为群体协变量纳入，而非将其留作未解释的残差误差。伊曲康唑案例中，群体IVIVC模型将胃肠道转运时间、pH与药代动力学联系起来，在处方开发和食物效应评估中改善了预测性能。

复杂释放驱动型挑战：溶出分解

复杂释放驱动型挑战要求将体内输入函数分解为位点特异性或相特异性组分。卷积方法通过将溶出曲线与位点特异性吸收速率常数和胃排空分布结合，避免了反卷积在非线性和时变系统中的数值不稳定性。延迟-缓释哌醋甲酯案例中，卷积模型将输入分解为近端小肠和结肠释放组分，各自具有独立的吸收速率常数，解决了时间偏移对标准方法造成的结构性失配。