印度首例自身免疫性淋巴增殖综合征及Fas介导凋亡通路疾病的遗传、临床与免疫学综合研究

《Journal of Clinical Immunology》：Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome (ALPS) in Indian Population: Clinical, and Immunological Diversity in Genes Related to FAS-Mediated Apoptotic Pathway

摘要

自身免疫性淋巴增殖综合征（ALPS）是一种免疫介导性疾病，由影响FAS介导的凋亡通路的缺陷引起，特别是FAS、FASLG和FADD。该通路中的其他缺陷，包括CASP8和CASP10，可能导致重叠的表型，但并非一律归类为经典ALPS。虽然FAS突变已有充分的文献记载，但关于较少见的ALPS亚型的数据仍然有限。本研究系统评估了31例通过下一代测序鉴定出的Fas介导凋亡通路缺陷个体，分析其分子、临床和免疫学特征。FAS变异占病例的41.93%，其次为FADD（25.80%）、FASLG（12.90%）、CASP8（6.45%）、CASP10（3.22%）以及ALPS-U（9.67%）。淋巴增殖和自身免疫性细胞减少症为主要表现，但也观察到结肠炎和自身炎症表型等非典型表现。免疫表型分析显示，大多数病例中DNTs升高、Fas控制的DNTs扩增以及mTOR过度激活，而CASP8和CASP10变异则表现出独特的免疫特征。在FAS、FADD、CASP8和ALPS-U中观察到凋亡缺陷，而FASLG变异显示正常凋亡和低sFASL水平。发现FAS突变以纯合、杂合和体细胞形式存在，表现为显性负性机制且外显率各异。两个家族中纯合FADD变异表现出新的表型。治疗方案包括MMF和雷帕霉素，一例CASP8患者成功接受了HSCT治疗。这是来自印度的第一项关于ALPS的综合研究，揭示了经典ALPS及其他影响FAS介导凋亡通路疾病的遗传和免疫学异质性。