硫和硒修饰香豆素的合成策略：环化与后期功能化方法

《The Chemical Record》：Sulfur- and Selenium-Decorated Coumarins: Synthetic Strategies Involving Cyclization and Late-Stage Functionalization

　　

含硫族元素（chalcogen）的香豆素（coumarins）作为一类多功能的杂环化合物引起了广泛关注，因为硫和硒取代衍生物能够显著影响分子的反应性、电子特性以及生物活性。过去几十年来，针对这些化合物的合成方法主要通过两种策略取得了进展：通过环化过程直接构建香豆素骨架，以及对预形成的香豆素母体进行后期功能化（late-stage functionalization）。本综述全面调查了过去二十年间报道的用于制备含硫族取代基香豆素的方法学，特别关注在C-3和C-4位进行功能化的衍生物。研究者重点考察了底物范围（substrate scope）、区域选择性（regioselectivity）、机理见解（mechanistic insights）以及现代使能技术（enabling technologies）的应用，同时还进行了基于文献的定量分析。

2 硫和硒修饰香豆素的合成

2.1 基于环化的合成

基于环化的方法学在发展含有有机硫族取代基的香豆素的合成策略中发挥了核心作用。除了经典的缩合反应外，更近期的方法越来越依赖于分子内和级联环化，以在一次序列中同时构建香豆素核心并以区域选择性和化学选择性的方式引入硫、硒或碲官能团。这些转化通过离子、自由基、光化学和电化学途径进行，通常在C-3位提供高区域选择性。然而，其合成效率必须结合以下因素进行评估：经常使用预功能化的炔烃、化学计量的氧化剂或亲电活化剂、有害溶剂、惰性气氛以及有限的放大证据。

2.1.1 从水杨醛合成香豆素

2001年，Moustafa报道了一系列新的稠合杂环化合物，以3-(2-氨基苯基)-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑2a为起始原料。其中一项转化涉及化合物2a与水杨醛1a发生Houben-Hoesch型反应（产率91%），随后经HCl介导的酸性淬灭，以80%的产率得到3-亚磺酰基香豆素3a。

2004年，Mashraqui及其同事报道了Mukaiyama酯化方案的一种改编，用于合成3-取代香豆素。在此转化中，水杨醛通过与芳基乙酸偶联，使用2.0当量的2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物（CMPI）和2.5当量的三乙胺在乙腈（MeCN）中于氮气氛围下回流2小时，实现一锅法酯化-环化序列。当苯氧基乙酸4a与水杨醛1a在标准条件下反应时，相应的3-苯氧基香豆素5a以良好产率（75%）获得。

Yadav及其同事报道了无催化剂的水相合成3-巯基香豆素7的方法。该方法将串联Knoevenagel缩合和分子内巯基乙酰化环化整合在水中。作者将2-甲基-2-苯基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-酮6a与不同的水杨醛1在水存在下回流8-10小时，合成了八种3-巯基香豆素7，产率良好（82%-97%）。

Rao和Vasantham报道了一种利用多功能硝基烯酮二硫缩醛作为非常规前体的香豆素合成方法。作者将3-硝基噻吩衍生的起始原料8a与不同的水杨醛1在0.1 mol%哌啶存在下于四氢呋喃（THF）中反应，温度范围为0 °C至室温，反应时间32-38小时，以中等至良好的产率（42%-73%）获得目标产物9。

Paul和Muthusubramanian报道了新型硫连接喹啉-香豆素双杂环化合物的合成。带有硫代乙醇酸甲酯侧链的喹啉10与水杨醛1a在哌啶存在下于乙醇中回流25分钟，获得喹啉-香豆素杂合物，产率范围为79%-89%。

Ponomarenko及其同事报道了SF₅-乙酸酯与醛的羟醛缩合反应。当使用水杨醛1a与SF₅酯12a在TiCl₄/Et₃N条件下反应时，在THF中获得3-SF₅-取代香豆素13a（66%产率），而在DCM中以85%产率获得相同化合物。

2.1.2 通过炔基底物环化合成香豆素

2014年，Mantovani及其同事报道了通过FeCl₃/二有机基二硒化物介导的6-endo-dig环化合成3-有机硫族基-2H-香豆素。芳基丙炔酸酯14与二有机基二硫族化物15和16的反应使用氯化铁（III）和DCM在氩气氛围下室温进行，合成了26例香豆素，产率范围为41%-96%。

Zeng及其同事在2015年报道了氧化自由基级联反应，芳基炔酸酯14与三氟甲硫醇银（I）19a在4当量K₂S₂O₈存在下于二甲亚砜（DMSO）中30 °C反应15小时，合成了25例3-SCF₃-取代香豆素20，产率范围为低到良好（25%-79%）。

炔酸酯14还与硫氰酸银（I）21a反应形成3-SCN-取代香豆素22。起始原料在2当量硝酸铈铵（CAN）存在下于DMSO中60 °C空气氛围下反应15小时，合成了七例3-SCN香豆素22，产率范围为低到中等（22%-51%）。

Gao及其同事在2016年报道了BF₃·Et₂O促进的N-亚磺酰基琥珀酰亚胺23活化，引发6-endo-dig环化，在无金属条件下以良好至优异的产率（35%-95%）获得3-亚磺酰基化香豆素5。作者将各种芳基炔酸酯14与N-亚磺酰基琥珀酰亚胺23在1.5当量BF₃·Et₂O存在下于DCM中室温反应3-18小时。

Li及其同事报道了使用AgSCF₃19a和过硫酸盐氧化剂对芳基炔酸酯14a进行氧化三氟甲硫基化的研究。虽然DMSO有利于快速氧化和环化得到三氟甲硫基化香豆素20a，但使用MeCN或DMF则将路径转向串联三氟甲硫基化/芳基迁移序列。

Wu及其同事在2017年描述了使用亚磺酸钠24作为有机硫源，通过碘催化亲电环化方案在香豆素C-3位安装不同取代基。芳基炔酸酯14与亚磺酸钠24在5 mol% I₂、4当量PCy₃和3当量DMSO存在下于80 °C反应8-18小时，合成了33例3-亚磺酰基化香豆素5，产率范围为中等至良好（41%-87%）。

Li及其同事在2019年报道了三氟甲磺酸酐活化亚砜作为高效硫亲电试剂，实现分子内炔烃活化后通过乙烯基阳离子中间体进行芳基捕获。仅有一例香豆素产物5n以低产率（29%）获得。

Fang及其同事在2019年描述了芳基炔丙基醚的氧化自由基环化反应，用于合成3-有机硒基-2H-香豆素17。芳基炔丙基醚14与二芳基二硒化物15使用叔丁基过氧化氢作为氧化剂和N-碘代琥珀酰亚胺作为添加剂，在MeCN中80 °C反应48小时，合成了44例衍生物，产率36%-94%。

Hua及其同事在2019年报道了通过电化学氧化环化活化炔烃与二硫族化物的反应。各种炔酸酯与二硒化物15或二硫化物26使用ⁿBu₄NBF₄作为电解质，在恒定电流15 mA下于DCM/六氟异丙醇混合物中室温反应2小时，合成了29例目标产物17和5，产率50%-86%。

Chen及其同事在2019年报道了可见光介导的无金属硫氰酸根自由基加成/ipso-环化/氧化级联反应。当苯基3-苯基丙炔酸酯14a与硫氰酸铵27a在2 mol% 9-均三甲苯基-10-甲基吖啶鎓高氯酸盐（Mes-Acr-MeClO₄）存在下反应72小时后，ortho-环化产物4-苯基-3-硫氰酸基-2H-色烯-2-酮22a以33%产率获得。

Li及其同事在2022年报道了PhICl₂联合二硫族化物促进的N-芳基丙炔酰胺或炔酸酯/芳基丙炔硫酯的分子内环化。炔酸酯与二硒化物15或二硫化物26使用PhICl₂和MeCN作为溶剂室温反应5分钟至1小时，硒基化香豆素衍生物以82%产率获得，而使用相应二硫化物试剂导致亚磺酰基化产物以72%产率获得。

Mathuri及其同事开发了一种级联方法，通过使用Mes-Acr-MeClO₄作为光催化剂、分子氧作为末端氧化剂、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇（HFIP）作为溶剂的可见光氧化还原方法，由二硒化物或二硫化物对芳基炔酸酯14进行硫族化，获得3-亚磺酰基化或3-硒基化香豆素17或5。

Feng及其同事在2024年报道了炔丙基芳基醚28与二有机基二硒化物15在ⁿBu₄NBF₄存在下，使用石墨毡（GF）（+）和Pt（-）作为电极，在恒定电流10 mA下于MeCN中0 °C反应24小时，合成了31例3-硒基化香豆素17，产率中等至良好（49%-83%）。

2.2 香豆素的后期功能化

香豆素的后期功能化已成为一种有价值的合成策略，可将有机硫族基团直接引入预形成的香豆素骨架中。这种方法能够在香豆素的特定位置快速、区域选择性地安装含硫、硒和碲的基团。

2.2.1 无金属和试剂促进的功能化

2002年，Majumdar和Ghosh报道了通过4-羟基香豆素与对甲苯磺酰氯在吡啶中反应制备4-甲苯磺酰基香豆素31的方案。随后，4-甲苯磺酰基香豆素29与NaSH在乙醇中0-10 °C反应2小时，通过亲核芳香取代得到相应的硫醇香豆素。这些硫醇香豆素随后在氯仿和NaOH（1%）水溶液组成的双相体系中，使用苄基三乙基氯化铵（BTEAC）作为相转移催化剂室温反应4小时，获得亚磺酰基香豆素31a-c，产率79%-85%。

2006年，Ibrahim描述了4-或7-羟基香豆素对硫试剂的反应性。4-羟基香豆素33a与五硫化二磷34a在干甲苯中回流，获得硫桥连二聚体3,3'-双(4-硫羟基香豆素)35a。

2007年，Gebauer描述了一种通过三氟甲磺酸酯活化在香豆素核心C-4位有效引入硫亲核试剂的方案。华法林衍生三氟甲磺酸酯36与2当量氢硫化钠在脱氧水中氮气氛围下80 °C反应，以55%产率获得4-巯基-3-(3-氧代-1-苯基丁基)-2H-色烯-2-酮37a。

2009年，Peng等人报道了通过4-羟基香豆素33与硫醇38的直接亚磺酰基化反应合成4-亚磺酰基香豆素39，以水为反应介质。反应通过对甲苯磺酰氯原位生成4-甲苯磺酰基香豆素，在三乙胺存在下室温进行亲核芳香取代。

2015年，Arsenyan及其同事报道了通过乙炔基香豆素原位生成硒来合成取代的硒吩并稠合香豆素41的方法。各种乙炔基香豆素40与二氧化硒和溴化氢在二氧六环中室温反应24-48小时。

Abdel-Hafez及其同事的工作中，先前合成的4-氯-3-氰基香豆素45a与12当量元素硒和硼氢化钠在EtOH中回流3小时反应，以85%产率制备了相应的香豆素硒醇46a。该香豆素硒醇随后与氯乙腈47a、氯乙酸乙酯47b或氯乙酰胺47c在DMF中碱性条件下环化反应，分别以85%、88%和80%产率获得硒吩并色烯-腈41b、乙基硒吩并色烯-羧酸酯41c和硒吩并色烯-甲酰胺41d。

Jana及其同事报道了I₂/DMSO介导的区域选择性合成硒醚的方案。将方案应用于4-氨基香豆素48a，以98%产率获得了相应的硒醚50a。