惊喜驱动的亚型特异性基因识别方法揭示肿瘤浸润CD8+ T细胞亚型特异性lncRNA

《BMC Bioinformatics》：Identifying the specifically expressed lncRNAs in the tumor microenvironment

摘要

背景

理解肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的异质性对于研究肿瘤免疫和改善免疫治疗策略至关重要。多样的免疫细胞群，尤其是T细胞，表现出功能异质性并在TME中发挥不同的作用；即便在同一免疫细胞谱系内部，具有不同转录和功能性质的多种亚型或状态也可能在不同癌症类型及个体患者中共存。近期的单细胞研究进一步揭示了肿瘤浸润T细胞（尤其是CD8⁺T细胞群体）中显著的异质性。由于基因表达程序反映了这些细胞亚型的功能特性，识别亚型特异性调控分子对于理解其在抗肿瘤免疫中的作用至关重要。作为免疫相关分子机制中的重要调控分子，长链非编码RNA（lncRNA）往往表现出较强的细胞类型和上下文特异性，可能成为亚型特异性免疫程序的重要调控因子。因此，识别与不同肿瘤浸润CD8⁺T细胞亚型特异性相关的lncRNA，可能为癌症中免疫反应的调控机制提供重要见解。然而，由于表达模式稀疏以及许多lncRNA丰度较低，从单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据中检测亚型相关的lncRNA仍然具有挑战性。

结果

在本研究中，我们开发了SDSGI（Surprise-Driven Subtype-Specific Gene Identification，惊喜驱动的亚型特异性基因识别），一种用于从scRNA-seq数据中识别亚型特异性基因和lncRNA的计算方法。该框架整合了两种互补的评分策略：一种基于表达的特异性评分，源自\(\tau \)指数；另一种基于惊喜信息（surprise-information）的评分，用于捕获具有统计学意义的亚型富集信号。通过将表达特异性与统计学证据相结合，该方法提高了对低丰度但具有亚型相关性的基因的检测能力，包括可能被传统差异表达分析遗漏的lncRNA。我们将SDSGI应用于多种癌症类型的肿瘤浸润CD8⁺T细胞数据集。结果表明，该方法能够识别出清晰的亚型特异性基因特征，以及与免疫细胞状态相关的、具有生物学意义的lncRNA。具体而言，我们的方法鉴定出乳腺癌中6,899个亚型特异性基因，其中包括497个lncRNA；B细胞淋巴瘤中5,035个基因，其中包括361个lncRNA；以及食管癌中11,092个基因，其中包括944个lncRNA。功能富集分析、共表达网络分析和生存验证进一步表明，所识别的lncRNA与免疫调控、亚型特异性功能模块及癌症预后相关。

结论

这些结果表明，SDSGI为发现肿瘤免疫微环境中亚型特异性lncRNA提供了一个有用的框架。