《Journal of NeuroVirology》：Evidence that intrinsic brain connectivity moderates the association between gait and neurocognitive function in people living with HIV
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在全球范围内，约4000万HIV感染者（people living with HIV, PLWH）中有相当比例经历不同程度的HIV相关脑损伤（HIV-associated brain injury, HABI），这通常与该临床人群的加速衰老有关。本研究旨在检验
在全球范围内，约4000万HIV感染者（people living with HIV, PLWH）中有相当比例经历不同程度的HIV相关脑损伤（HIV-associated brain injury, HABI），这通常与该临床人群的加速衰老有关。本研究旨在检验以下假设：在中低收入国家（low-middle income country, LMIC）环境中，步态速度与中年PLWH的认知缺陷相关联，且这种关联程度与更年长的健康成年人相似。此外，研究人员试图识别作为HABI潜在标志的内在功能性脑连接异常，这些异常调节了PLWH中步态与认知功能之间的关联。研究人员从开普敦的一个社区卫生中心招募了39名参与者（17名HIV阳性者和22名HIV阴性者，平均年龄=39±8.99岁）。通过双变量和多元线性回归模型比较了PLWH和对照组在步态速度与神经认知领域得分之间的关联，并在多变量回归建模框架内评估了这些因素与七个静息态网络（resting state networks, RSNs）功能连接之间的关系。研究发现，PLWH中较慢的步态速度与较低的全局神经认知得分相关（t=-3.12；p<0.008），并且这一关联在一个大型公开的健康老年人队列中得到了重复验证。此外，PLWH中额顶网络（frontoparietal network, FPN）的内在连接性显著预测了步态速度和执行功能，这一发现可能暗示该患者群体的代偿机制受损。研究结果强调了步态测试在资源匮乏环境下筛查PLWH中HABI的潜在效用。
一、研究背景与科学问题
全球约有4080万HIV感染者（people living with HIV, PLWH），其中相当比例的患者会经历HIV相关脑损伤（HIV-associated brain injury, HABI），这与该群体中观察到的加速或加重衰老密切相关。在抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）时代，由于病毒抑制改善和预期寿命延长，PLWH中神经认知损伤（neurocognitive impairment, NCI）的特征已经发生变化。认知功能的下降不仅影响治疗成功率，还严重损害生活质量和日常功能。此外，PLWH还可能面临来自中枢神经系统感染、机会性感染、ART副作用以及非HIV共病等多重原因导致的认知衰退。
国际HIV认知工作组建议将HABI纳入NCI病因鉴别的广泛鉴别诊断范畴，这需要结合脑损伤证据与临床及认知评估。然而，现有认知测试在教育、文化和社会经济因素多样性背景下存在较高的假阳性率。因此，寻找简便、廉价、无创且无需专门设备的筛查工具具有重要意义。步态测试因其快速、低成本的特点而备受关注。已有研究表明，PLWH中的步态速度减慢可能是NCI的重要临床体征，特别是在资源有限的中低收入国家（low-middle income country, LMIC）环境中尤为实用。
然而，目前尚缺乏在同一研究设计中直接比较不同疾病暴露和年龄组的研究。此外，尽管有证据表明步态速度与神经认知功能之间的年龄依赖性关联可能反映了高阶功能性脑网络的招募变化，但对于调节这一关联的功能性脑网络研究仍然不足。基于此，本研究旨在检验三个核心假设：第一，在LMIC环境中的中年PLWH样本中，步态速度与认知表现存在稳健关联；第二，这种关联程度与更年长健康成年人相似；第三，内在功能性脑连接异常（特别是额顶网络）调节了PLWH中步态与认知功能的关系。
二、关键技术方法
研究人员采用静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）技术，通过检测血氧水平依赖（blood-oxygen-level-dependent, BOLD）信号的共发波动来间接反映神经元活动。研究使用了开源的处理管道Harmonized AnaLysis of Functional MRI pipeline（HALFpipe）进行数据预处理和质量控制。种子点选择基于Yeo等人提出的7个经典静息态网络（resting state networks, RSNs）模板，包括额顶网络（frontoparietal network, FPN）、默认模式网络（default mode network, DMN）、视觉网络、背侧注意网络、腹侧注意网络、边缘网络和躯体运动网络。节点选择基于Power等人的功能性脑分区图谱。统计分析采用AFNI软件中的FATCAT工具箱进行多变量回归建模，同时利用美国国家社会生活、健康和老龄化项目（National Social Life, Health, and Aging Project, NSHAP）的大规模公共数据集进行外部验证。样本来源于南非开普敦Khayelitsha的一个社区卫生中心，共纳入39名参与者（17名HIV阳性和22名HIV阴性对照）。
三、研究结果
样本特征：共39名参与者（17名PLWH和22名HIV血清阴性对照）纳入神经认知和步态数据分析。两组在年龄、性别、教育年限、步态时间或全局神经认知得分方面均无显著差异（p>0.05）。所有参与者均为黑人非洲裔。年龄较大的受试者完成步态任务所需时间显著更长（R=0.317，p=0.049），且在全局神经认知得分及特定神经认知领域（加工速度、记忆、学习、运动功能）上表现更差。男性受试者在记忆领域的表现优于女性，而更高的最低CD4计数与更好的运动功能相关。
步态速度与全局神经认知功能的关联：在整个样本中，调整年龄和性别后，更长的步态时间预测了更差的全局神经认知功能，步态时间每增加一秒，全局神经认知Z得分平均降低0.161个标准差（标准化β=-0.393，p=0.012）。这一发现在NSHAP数据集中得到重复验证，步态完成时间与CCFM总得分之间存在显著的负向关联（标准化β=-0.105，p<0.001）。
对步态速度和HIV状态敏感的神经认知领域：全样本Spearman相关分析显示，步态时间与语言、记忆、学习和运动功能呈显著负相关，其中只有记忆功能与步态速度的关联在多重比较校正后仍保持显著。按组分层后，两组均检测到记忆领域的显著关联，而运动领域仅在PLWH参与者中显著。线性模型显示，步态时间对语言和记忆领域得分存在主效应，但只有记忆领域效应在Bonferroni校正后保持显著。未发现步态时间与全局神经认知或各领域得分的关联因HIV状态而异，但记忆功能方面存在亚阈值交互作用证据（β=-0.405，p=0.10）。
内在功能性脑连接：在rs-fMRI分析的子样本中（11名PLWH和11名血清阴性对照），研究人员观察到PLWH组与步态时间之间对FPN内所有15个节点间连接的总体模型存在显著交互效应（X2=9.888，p=0.002）。在其他五个网络中未发现HIV状态与步态的交互作用。在随后以全局神经认知和各领域得分替代步态时间的FPN连接模型中，执行功能是唯一与HIV状态存在交互作用的领域（X2=10.303，p=0.001）。收敛分析确定了两个FPN节点对，其连接性与PLWH参与者的步态时间和执行功能均存在差异关联，这两个节点对均涉及右侧额下回（right inferior frontal gyrus, r. IFG）。具体而言，仅在HIV阳性组中，较慢的步态速度和较低的执行功能得分与r. IFG与右侧中央前回之间的连接性降低相关，并与r. IFG与左侧顶下小叶之间的连接性增强相关。未发现步态速度对六个网络之间连接性的主效应或HIV状态的调节效应。
四、讨论与结论
本研究的发现与已有文献报道基本一致，尤其是在一个相对年轻（平均年龄39岁）的LMIC样本中观察到通常在老年人群中才出现的步态-认知关联模式，支持了PLWH中加速衰老作为潜在机制的可能性。研究结果进一步表明，FPN的完整性，特别是右侧额下回（r. IFG），可能在调节步态与认知功能关系中发挥中介作用。研究人员认为，PLWH中FPN功能受损可能使那些无法利用代偿性脑网络的患者在执行功能方面处于相对劣势。
研究局限性包括：LMIC数据集的样本量较小，特别是rs-fMRI分析限制了检测HIV-步态交互作用的统计效力；未能将临床变量如HIV病毒载量或CD4计数纳入回归模型；虽然排除了ART暴露超过一个月的参与者以部分减轻混杂效应，但无法将观察到的关联完全归因于HIV感染的直接表现；NSHAP复制队列采用的认知工具（基于MoCA的CCFM筛查工具）与LMIC母研究中的完整神经认知电池存在差异。
研究结论：本研究的发现揭示了PLWH中步态速度、神经认知功能和静息态脑连接之间的复杂相互作用。研究人员首次在两个独立的数据集（跨越截然不同的社会经济和文化背景）中重复验证了步态时间与全局神经认知功能之间的显著关联。在LMIC环境中招募的队列中，这些关联的幅度大于高收入国家环境的队列，并且正如假设所预期的，在PLWH中尤为明显。未来研究应探讨PLWH中加速衰老是否是步态与神经认知功能之间HIV特异性关联的一种可能机制。研究结果进一步表明，FPN（特别是右侧IFG）的完整性可能介导了这一关联。总之，研究结果支持步态速度作为PLWH中神经认知变化的早期指标的潜在作用，并有必要进一步探索该患者群体中步态-认知相互作用的神经基础。
