血镉（B-Cd）浓度与肾结石可能性之间的关联：基于NHANES 2013–2016的美国成人横断面研究

《Food, Nutrition and Health》：The association between blood cadmium concentration and the likelihood of kidney stones: a population-based study

　　

研究目的：许多研究已证实血镉（blood cadmium, B-Cd）对人体健康的有害影响。然而，B-Cd浓度与肾结石可能性之间的关联仍未充分阐明。本研究旨在调查美国一般成年人群中B-Cd与肾结石可能性之间的关系。方法：本研究共纳入17,274名美国成年参与者，研究人员采用加权多变量回归分析（weighted multivariate regression analysis）和亚组分析（subgroup analysis）探讨镉暴露与肾结石优势（odds）之间的独立关联。结果：在全部研究人群中，肾结石患病率为8.85%。肾结石患病率随B-Cd四分位升高而增加（第1四分位：8.16%，第2四分位：8.54%，第3四分位：8.81%，第4四分位：10.20%）。在完全校正模型中，与第1四分位相比，B-Cd第4四分位肾结石优势增加25%（OR 1.55，95% CI：1.01–2.39，p = 0.04）。B-Cd与肾结石之间的关联在不同人口学和临床亚组中保持一致，未发现具有统计学显著性的效应修饰。结论：在美国成人中，B-Cd浓度与肾结石优势呈正相关。镉暴露与肾结石呈正相关。需要进一步前瞻性研究以确定监测B-Cd是否可适用于受影响人群的公共卫生策略。

一、研究背景与问题

肾结石（kidney stones）由结晶物质在肾脏异常积聚所致，特征为严重疼痛和反复发作，构成重要公共卫生风险。肾结石患病率高，初次形成后5年内复发率可高达50%，全球发病率持续上升。最常见的肾结石为草酸钙结石，但也有大量由磷酸钙形成，即Randall斑块。美国成人研究显示男性肾结石患病率为6.3%，女性为6.4%；欧洲患病率为5%–9%；中国2011年至今患病率为10.63%。肾结石高患病率给社会带来相当大的经济负担。饮食、生活方式和环境因素在肾结石发生中起关键作用，肥胖、高血压和代谢综合征是公认的成石危险因素。肾脏是毒素排泄的主要器官，但高肾血流和滤液浓缩能力使其易受外源性物质蓄积；某些环境毒素，尤其重金属，在排泄过程中被肾小管细胞重吸收并蓄积，导致肾毒性。

镉是一种常见环境污染物。人体主要通过胃肠道和皮肤吸收镉，镉可在肾脏蓄积，生物学半衰期为10–30年，原因是人体缺乏有效主动排泄机制以清除与金属硫蛋白（metallothionein, MT）结合的镉。镉蓄积可导致线粒体电子传递链功能障碍、活性氧生成增加和肾脏氧化损伤。既往研究结果并不一致：一项纳入12,577名参与者的群体研究发现镉暴露与估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）降低和尿蛋白排泄增加相关；但一项纳入3,621名韩国青少年的横断面研究未发现B-Cd升高与eGFR变化相关。一项汇总88,045人的荟萃分析显示，镉暴露与尿石症优势升高相关，较高镉暴露使肾结石优势显著增加1.32倍。另一项纳入15,699名美国成人的横断面分析报告，尿镉>1 μg/g的女性肾结石优势比为1.4（95% CI 1.06–1.86），但男性中不显著。相反，一项纳入68,595名参与者、随访12年的瑞典大型前瞻性队列研究未发现膳食镉暴露与肾结石患病增加相关。现有关于镉暴露与肾结石关系的研究有限，结果相互冲突，且缺乏全国代表性数据。因此，研究人员利用美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）2013–2016数据库，探讨美国人群中B-Cd水平与肾结石优势的关系，并假设较高B-Cd水平与较高肾结石可能性相关。

二、研究人员开展的研究、结论与意义

研究人员开展了基于NHANES 2013–2016的美国成人横断面研究，最终纳入17,274名合格参与者。研究使用加权多变量回归分析和亚组分析，探讨镉暴露与肾结石优势之间的独立关联。结果显示，全体受试者肾结石患病率为8.85%，且随B-Cd四分位升高而增加。在完全校正模型中，B-Cd第4四分位相较第1四分位，肾结石优势增加55%（OR 1.55，95% CI：1.01–2.39，p = 0.04）。亚组分析未观察到统计学显著交互作用。限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）提示非线性剂量–反应关联，并发现B-Cd在0.975 μg/L处存在结构拐点；低于该值时无显著关联，高于该值时肾结石可能性增加82.9%（OR = 1.829，95% CI：1.119–2.989，P = 0.017）。研究结论认为，在美国成人中，B-Cd浓度与肾结石优势呈正相关；镉暴露与肾结石正相关。其意义在于提示环境镉负荷是与肾结石相关的因素，强调对结石形成人群进行重金属生物监测的必要性，并需要进一步前瞻性研究验证以及评估监测B-Cd在公共卫生策略中的相关性。但观察性发现不能直接指导临床实践，也不能推断因果。

关键技术方法概括：研究基于NHANES 2013–2016数据库，该调查由美国国家卫生统计中心实施，采用多阶段分层概率抽样并具代表性样本权重。最终纳入17,274名美国成人，排除18岁以下、B-Cd或肾结石信息缺失、基线慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）以及样本权重缺失或为零者。暴露为静脉全血B-Cd，由美国疾病控制与预防中心国家环境健康中心采用诱导耦合等离子体质谱（inductively coupled plasma mass spectrometry, ICP-MS）测定；低于检出下限值按检出下限除以2的平方根填补。结局为自报“是否曾患肾结石”。分析采用加权t检验、加权卡方检验、三个加权多变量logistic回归模型、亚组与交互分析、RCS及两段线性回归阈值分析，使用R 4.2.1。

三、研究结果

Baseline characteristics of participants：通过加权基线特征分析，共纳入17,274名个体，平均年龄47.55 ± 0.25岁，女性占51.39%，男性占48.61%。平均B-Cd水平为0.46 ± 0.01 μg/L。B-Cd第1–4四分位范围分别为0.07–0.20、0.20–0.31、0.31–0.57和0.57–9.3 μg/L。总体肾结石患病率为8.85%，并随B-Cd四分位升高而增加（第1四分位：8.16%；第2四分位：8.54%；第3四分位：8.81%；第4四分位：10.20%）。第4四分位个体具有较高血清肌酐、总胆固醇和尿白蛋白/肌酐比（urinary albumin-to-creatinine ratio, uACR），但血清尿酸、eGFR以及维生素B₆、维生素C、维生素D、钙、磷、镁、钠、钾和水分摄入较低；此外，第4四分位者更可能为女性、家庭收入较低，并更可能患高血压。

Higher blood cadmium levels is associated with increased Odds of kidney stones：通过加权多变量logistic回归分析，当B-Cd作为连续变量时，未观察到B-Cd浓度与肾结石可能性之间存在正相关。未校正优势比为1.07（95% CI：0.94–1.21，p = 0.29），完全校正优势比为1.05（95% CI：0.89–1.22，p = 0.57）。当B-Cd按四分位分类时，未校正模型1中第4四分位相较第1四分位肾结石优势增加28%（OR 1.28，95% CI：1.01–1.61，p = 0.04）。校正年龄、性别和种族后，未发现B-Cd与肾结石优势显著相关。但在完全校正模型中，第4四分位相较第1四分位肾结石可能性增加55%（OR 1.55，95% CI：1.01–2.39，p = 0.04）。

Subgroup analysis：通过按年龄、性别、体重指数（body mass index, BMI）、糖尿病、高血压、吸烟状态和饮酒状态进行分层多重回归分析，未观察到统计学显著的交互作用。这些发现提示，B-Cd与肾结石之间的关联在年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病、吸烟状态或饮酒状态各层间不存在差异，关系总体一致，未观察到显著效应修饰，可能适用于不同人群。

Non-linear dose–response relationship and threshold effect analysis：通过RCS分析，采用第10、第50和第90百分位处的3个节点，进一步探讨连续变量模型与四分位模型之间的差异以及潜在非线性关系。RCS曲线显示具有统计学显著性的非线性剂量–反应关联（P overall = 0.0188；P non-linear = 0.041）。鉴于镉肾毒性的生物学阈值效应，研究采用两段线性回归模型计算精确拐点，识别出B-Cd结构拐点为0.975 μg/L。在拐点左侧（B-Cd < 0.975 μg/L），未观察到与肾结石的显著关联（OR = 0.797，95% CI：0.562–1.131，P = 0.200）。在拐点右侧（B-Cd ≥ 0.975 μg/L），出现显著正相关；高于该阈值时，肾结石可能性增加82.9%（OR = 1.829，95% CI：1.119–2.989，P = 0.017）。这些发现解释了主要在第4四分位观察到的显著优势。

四、讨论部分总结与研究结论翻译

讨论部分指出，在这项纳入17,274名参与者的大型横断面研究中，较高B-Cd水平者发生肾结石的优势显著增加；亚组分析显示性别、年龄、BMI、高血压、糖尿病、吸烟状态和饮酒状态间关联一致。研究人员认为，环境镉负荷是与肾结石相关的因素，未来纵向研究需要确定减少镉暴露是否可能使受影响人群获益。镉是常见重金属污染物，暴露来源包括工业和农业活动、受污染食物和水、吸烟及电池。镉毒性可导致多种健康问题，例如镉暴露可升高胰腺β细胞内促炎细胞因子水平、损害胰岛素分泌并促进脂质蓄积，从而促进糖尿病发生。目前对安全B-Cd浓度尚无共识；实验研究提示，即使长期暴露于等于或低于公认安全阈值的低剂量镉，也可诱导早期器官损伤。既往研究报告，eGFR和尿β₂-微球蛋白（β₂-microglobulin, β₂-MG）可作为镉暴露诱导肾小管功能障碍的早期敏感生物标志物，尿钙水平与β₂-MG升高和eGFR降低正相关。另一项研究发现B-Cd浓度与eGFR负相关，并与尿蛋白排泄增加正相关；镉对eGFR的负效应在女性中更明显，而高血压患者平均尿蛋白排泄显著高于非高血压者。Qing et al.报告尿镉与N-乙酰-β-葡萄糖苷酶变化相关，后者是公认肾损伤标志物。此外，尿α?1-微球蛋白也被认为是低镉暴露水平下肾损伤的敏感生物标志物。NHANES 1999–2006数据显示，B-Cd > 1 μg/L者发生CKD优势增加，CKD中B-Cd升高与吸烟和5期CKD密切相关。Huang et al.发现尿镉≥2 μg/g者肾结石可能性高3倍；Li et al.报告中国广西成人B-Cd暴露与肾结石优势正相关，这些结果与本研究接近。此外，肾结石中镉浓度与特定结石类型相关，与一水草酸钙水平正相关，与尿酸或二水尿酸负相关。但也有研究报道环境镉暴露与一般人群肾结石发病率无显著关系，或膳食镉摄入与男女肾结石优势增加无关。

讨论部分进一步总结可能的机制。镉的肾毒性机制可能涉及肾小管上皮细胞Ca²⁺稳态破坏、细胞内Ca²⁺超载、线粒体辅酶Q下调、内质网应激诱导和活性氧生成增加，最终导致肾小管细胞凋亡。镉还可影响肾脏中细胞黏附分子如钙调蛋白和连接蛋白表达；这些分子对维持肾小管上皮屏障完整性至关重要，而该屏障对正常液体和溶质吸收与排泄必不可少。镉暴露可能通过炎症和氧化应激促进肾结石患病。研究显示，镉可通过激活肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）/核因子-kappa B（nuclear factor-kappa B, NF-kB）信号通路触发炎症反应，导致多种促炎介质和生物标志物增加；该激活还导致活性氧蓄积和超氧化物歧化酶活性抑制。镉暴露还可诱导内质网应激和氧化DNA损伤，并参与激活核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2）信号通路，导致脂质过氧化。镉诱导的氧化应激可能与抗氧化谷胱甘肽及其他酶活性下降有关。此外，镉暴露可导致巨噬细胞M1极化，加重炎症反应。肾小管上皮细胞氧化应激是肾结石形成的关键因素，可损伤细胞膜、破坏线粒体功能并引起细胞周期紊乱。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶亚基4激活产生的活性氧可对肾小管上皮细胞造成氧化应激，并诱导其分化为成骨样细胞，促进肾结石形成。此外，促炎巨噬细胞参与肾结石发生，而抗炎巨噬细胞有助于抑制结石形成。镉诱导肾结石的另一可能机制是高钙尿（hypercalciuria）。女性肾镉水平与尿钙排泄正相关；即使无肾小管功能障碍，镉暴露也与尿钙排泄增加和骨密度降低相关。当尿镉排泄超过2 μg/g时，高钙尿患病率显著升高，可能因受镉影响的肾小管上皮细胞钙重吸收减少。尿钙排泄可作为镉诱导肾功能障碍的生物标志物。高钙尿是肾结石形成的主要危险因素，当尿钙水平超过200 mg/d时结石优势增加。该状态改变近端肾小管细胞钙信号，导致过量磷酸钙晶体形成，进而诱导肾结石形成。值得注意的是，镉暴露导致的大多数肾结石可检测为钙结石。近期分子证据提示，B-Cd启动的成石级联不止于简单离子失衡。镉诱导的氧化应激强烈激活NLRP3炎症小体，触发肾上皮细胞焦亡和凋亡；由此产生的细胞碎片和受损基底膜作为关键nidi，促进草酸钙晶体在肾尿路上皮的物理滞留、黏附和聚集。综合这些多通路机制，可解释为何升高的B-Cd水平即使在亚临床范围内也可作为肾结石的有力催化剂，并强调在结石形成人群中进行重金属生物监测的临床必要性。

讨论还总结了从膳食镉摄入到系统循环及后续肾结石发生的生物连续体。对于一般非吸烟人群，膳食是镉暴露的主要途径，谷物尤其是地方性高暴露地区的稻米、叶菜和双壳贝类具有显著生物蓄积能力。摄入后，镉的胃肠道生物利用度受宿主营养状态和肠道微生物组结构等新兴因素深刻调节。吸收后，循环B-Cd作为高度动态的毒代动力学载体，主要在肝脏与MT结合，形成低分子量Cd-MT复合物，该复合物易被肾小球滤过。近期证据强调肠道微生物组在重金属毒代动力学中的关键作用；肠道微生物群组成既可螯合镉、降低其生物利用度，也可通过改变肠道屏障通透性而加重其吸收。因此，仅依赖B-Cd限制了解开来来源到结局连续体的能力。未来需要整合精确膳食镉回忆、高分辨率生物监测和微生物组分析，以阐明复杂基因–饮食–环境相互作用，并制定针对易感人群减轻重金属毒性的精准营养干预措施。

局限性方面，讨论指出：本研究为基于NHANES数据的大型横断面分析，虽校正潜在混杂因素增强可靠性，但横断面性质不能进行因果推断并引入时间模糊性。B-Cd水平与调查同时测量，而肾结石事件基于自报终生史，无法确定镉暴露是否先于结石形成，不能排除反向因果。此外，尽管镉具有长生物学半衰期，B-Cd浓度主要反映近期或持续暴露而非累积身体负荷，可能引入暴露错分，因为当前血镉水平不一定准确反映数年前结石起始时的暴露状态。因此，研究结果应严格解释为与肾结石患病率的关联，避免涉及疾病发生或未来风险。第二，肾结石诊断依赖自报问卷，不可避免引入回忆偏倚。更重要的是，NHANES数据集缺乏肾结石具体化学成分的细致临床数据，由于重金属可能差异作用于不同结晶途径，无法按结石表型分层分析，限制探索镉与不同成石过程的特定病理生理机制。第三，尽管全面校正社会人口学、膳食参数和吸烟状态，数据集缺乏详细职业史；工业环境是高水平重金属暴露的主要来源，无法控制职业镉暴露仍是未测量残余混杂的潜在来源。最后，分析队列限于美国人群，区域饮食、环境法规和遗传易感性之间复杂交互可能限制研究结果对其他民族或国家人群的外推。

研究结论翻译：研究人员的结果表明，升高的B-Cd水平与肾结石可能性增加呈正相关。需要进一步大规模纵向研究验证这些发现并确立潜在因果关系。尽管本观察性发现不能直接指导临床实践，但其强调环境镉暴露是与肾结石相关、值得进一步关注的潜在因素。