MPC2作为因果调节因子连接帕金森病多巴胺能神经元缺氧-线粒体能量代谢障碍与新型程序性细胞死亡

《npj Parkinson's Disease》：Multi-omics analysis of hypoxia-mitochondrial energy metabolism and programmed cell death profiling in Parkinson’s disease

　　

摘要

缺氧和线粒体能量代谢（MEM）障碍是帕金森病（PD）的关键特征，然而，连接缺氧应激与线粒体功能障碍的调节因子尚未阐明。在此，我们整合了来自黑质的多个转录组数据集，以描绘缺氧和 MEM 图谱。利用结合 LASSO 逻辑回归的三重机器学习框架，我们构建了一个稳健的七基因诊断模型，该模型达到了较高的预测准确率（AUC：训练集 0.887；验证集 0.821）。两样本孟德尔随机化（MR）分析进一步鉴定了七个与帕金森病风险相关的因果基因（TTC19、SERPINA1、MPC2、DLK1、DDIT4、AUH 和 ASL）。通过整合程序性细胞死亡（PCD）分析和单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），我们发现核心调节因子 MPC2 和 AUH 与新型 PCD 模式存在独特关联，表现为与碱焦死呈负相关，与铜死亡呈正相关。单细胞分析将主要的缺氧 -MEM 障碍定位在多巴胺能神经元（DaNs）中，此处 MPC2 表达显著降低。计算机模拟虚拟敲除 MPC2 会破坏多巴胺代谢和突触囊泡循环，而 STAT3 和 MEF2A 被鉴定为连接代谢功能障碍与神经炎症的潜在上游转录因子。总之，我们的研究结果确定 MPC2 为一种有基因支持的因果调节因子，它将多巴胺能神经元中的缺氧 -MEM 障碍与新型 PCD 联系起来，为帕金森病的精准干预提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。