《Cellular & Molecular Immunology》：Programmed cell death in inflammation: interactions and holistic perspective
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程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD）是维持组织稳态和免疫平衡的重要调控机制，深刻影响炎症的启动、进展和消退。尽管凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）和铁死亡（ferro
程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD）是维持组织稳态和免疫平衡的重要调控机制，深刻影响炎症的启动、进展和消退。尽管凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）和铁死亡（ferroptosis）是受不同分子机制调控的独立PCD模式，但它们在炎症微环境中并非相互排斥。相反，这些通路通过共同的信号介导因子和调控节点相互关联，从而实现交叉对话（crosstalk）、代偿性激活和依赖于具体情境的精细调控。已有证据表明，凋亡、焦亡和坏死性凋亡可在特定炎症平台内协同发生，PANoptosis等概念即为典型例证。针对涉及多种PCD模式、代谢与细胞器应激、免疫细胞相互作用以及组织层面改变的炎症性疾病，单一通路特异性建模已不足以充分描述其复杂性，而分子模型亦难以捕捉上述过程。本文提出了一种整合细胞死亡网络（integrated cell death network, ICDN）范式，作为一种组织性架构，用以描述炎症组织中各类PCD如何通过共同调控通路实现协同调控。该框架本身并非定义一种新的细胞死亡模式，而是整合了细胞外扰动后的通路代偿、疾病特异性炎症反应以及在共同网络节点上对治疗干预的敏感性。本综述阐述了炎症性焦亡、凋亡和坏死性凋亡通路的分子机制及其交叉对话；将特定疾病中死亡模式应用的最新进展与ICDN框架相关联；并强调了当前需要进一步研究的重要局限性，包括对细胞死亡模式动态转换的更充分证据需求、炎症过程中的空间结构特征，以及多蛋白复合物和网络层面（如炎症小体网络）的重构需求。
引言
炎症是宿主对病原体入侵和组织损伤的反应，但也可能表现为多种疾病中持续存在的慢性激活状态，如感染性疾病、自身免疫性疾病、代谢紊乱和癌症。慢性炎症是心血管疾病的关键驱动因素，2023年全球约1920万例死亡可归因于该类疾病。近年来的研究进展凸显了细胞死亡在炎症反应发生发展中的重要调控作用。不同的细胞死亡模式不仅是炎症的后果，更通过调节免疫细胞活化、细胞因子释放和组织损伤程度，积极参与炎症的启动、进展和消退。因此，细胞死亡不应被视为终末事件，而应被视为贯穿炎症连续过程的整合调控轴。
细胞死亡可分为两大类：意外性细胞死亡（accidental cell death）和程序性细胞死亡（PCD）。后者包含多种类型，包括但不限于凋亡、焦亡、坏死性凋亡、自噬相关细胞死亡和铁死亡。以往研究主要依据其经典信号通路对这些PCD模式进行区分，取得了重大进展。然而，在炎症条件下，细胞不仅受到细胞因子驱动的转录信号影响，还受到血流动力学和代谢信号等危险信号的作用，多种PCD形式可能同时被激活或在复杂炎症条件下发生重构。这清楚地表明，炎症性细胞死亡的细胞内编程因特定细胞类型和疾病背景而异，并与不同组织微环境中的基因表达差异相耦合，无法用纯粹的线性单通路模型解释。
虽然其中一些通路已知存在相互作用，但细胞死亡通路之间依赖于情境的转换凸显了在炎症背景下研究跨通路相互作用的必要性。新兴研究表明，多种PCD类型并非孤立执行，而是可能通过整合上游刺激的共同信号节点来协调，以调节炎症反应的强度和性质。例如，gasdermin D（GSDMD）在细菌感染过程中被caspase-8切割以启动焦亡执行，表明凋亡机制可被导向炎症性细胞死亡。另一个例子是TNF-α与IFN-γ协同激活JAK–STAT1/干扰素调节因子1（IRF1）信号轴，上调caspase-8、gasdermin E（GSDME）和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL），导致凋亡、焦亡和坏死性凋亡的汇聚，即PANoptosis。此外，除这些PCD网络外，可能还存在其他死亡模式及相关的调控层，将铁死亡、自噬相关调控以及代谢或细胞器应激节点整合到炎症环境中。据此，本文提出了ICDN框架，用以描述更广泛的调控网络，其中不同的PCD模式通过共同的分子通道和依赖于情境的信号调控实现协调。重要的是，ICDN并不取代PANoptosis或免疫原性细胞死亡（ICD）等先前描述的概念，而是将其作为执行状态或功能后果纳入更广泛的炎症性细胞死亡网络。
PCD通路与炎症机制
在炎症微环境中，PCD的部署并非作为复合信号转导通路独立涌现，而是由共享调控节点协调的条件性输出。PCD很少通过线性单通路系统触发，而是通过多种细胞内和细胞外决定因素的协调作用来编排，如氧化还原状态、离子稳态和溶酶体-自噬通量，这些因素不仅决定细胞死亡的发生，还决定其模式。这些调控机制协调细胞死亡信号阈值，并塑造通路的不同利用方式。因此，相同的分子介质可以聚集为依赖于情境的信号复合物，在不同组织或疾病阶段产生不同的功能结果。
凋亡与炎症
尽管凋亡通常限制炎症的扩散，但这种抗炎作用基于凋亡程序的正确执行和死亡细胞的有效清除。在体内，凋亡细胞保持膜完整性，因此细胞内容物和损伤相关分子模式（DAMPs）的释放受限，从而抑制促炎活性。这些细胞被吞噬细胞迅速识别和吞噬，随后刺激抗炎信号，促进组织稳态和炎症消退。然而，凋亡的免疫学效应在病理条件下高度依赖于情境。死亡受体（FasL或TNF相关凋亡诱导配体[TRAIL]）信号组装包含受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）、Fas相关死亡结构域蛋白（FADD）和caspase-8的复合物，介导凋亡启动，但也已显示可激活NF-κB信号，促进炎症基因表达。线粒体外膜通透化还可导致线粒体RNA释放至胞质，激活MDA5-MAVS-IRF3轴和I型干扰素反应。机制上，凋亡与炎症的交叉对话发生在高度调控的节点，包括caspase-8、RIPK1和NF-κB信号。例如，caspase-8既可驱动凋亡，又可拮抗RIPK1/RIPK3依赖性坏死性凋亡，同时在特定情境下支持NF-κB依赖性炎症信号。
坏死性凋亡与炎症
坏死性凋亡是一种不依赖caspase的细胞死亡类型，通常由caspase-8功能丧失或死亡受体信号的显性负调控导致，依赖RIPK1-RIPK3-MLKL信号转导通路。其特征是质膜破裂，直接将细胞死亡与炎症激活联系起来。在执行阶段，坏死性凋亡通常由死亡受体、模式识别受体或核酸感知通路下游的RIPK1信号触发。当caspase-8被抑制时，RIPK1与RIPK3配对形成坏死小体（necrosome）并磷酸化MLKL，MLKL被激活、寡聚化并转位至质膜，破坏膜完整性并导致细胞内内容物释放。坏死性凋亡通过DAMP释放和免疫激活促进炎症反应，但其炎症贡献因细胞类型和疾病模型而异。此外，坏死性凋亡是核酸感知通路的关键组成部分，STING驱动的Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）增强RIPK3活性并驱动坏死性凋亡，而线粒体DNA释放可反馈至环状GMP-AMP合酶（cGAS）和STING通路，形成前馈炎症回路。从治疗角度看，坏死性凋亡与炎症的交叉点位于RIPK1、RIPK3、MLKL和cGAS–STING通路等关键节点。
焦亡与炎症
焦亡是由gasdermin家族介导的PCD类型，其特征是质膜孔形成和促炎介质释放。焦亡相关炎症的启动主要依赖经典和非经典炎症小体通路。在经典通路中，NLR家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）等炎症小体激活caspase-1，进而切割GSDMD并促进炎性细胞因子的成熟和释放。在非经典通路中，小鼠caspase-11或人caspase-4/5直接感知胞质脂多糖（LPS），触发GSDMD依赖性炎症反应。K?外流促进NLRP3信号，建立正反馈回路，增强caspase-1激活和GSDMD切割。焦亡反过来也调控炎症，形成双向调控轴。值得注意的是，内体分选复合物所需转运III（ESCRT-III）介导的膜修复可减轻GSDMD孔造成的损伤，从而限制细胞裂解和广泛的炎症扩散。GSDME缺失则将细胞死亡转向凋亡，并通过增强吞噬清除抑制炎症扩散。治疗上，靶向GSDMD孔是一种有前景的策略，纳米抗体可在不抑制GSDMD切割的情况下阻断孔形成。
自噬与炎症
自噬是依赖溶酶体的降解过程，参与功能失调细胞器和蛋白质的周转。在炎症条件下，自噬不仅介导细胞内成分的清除，还在调节炎症信号持续时间方面发挥重要作用。自噬不仅作为细胞成分的回收机制，还直接控制炎症信号的持续和终止。在自噬通量完整的情况下，炎症小体成分和受损细胞器被有效清除，炎症维持在生理范围内。相反，自噬受损或溶酶体功能障碍导致其积累，可增强炎症信号并促进向PCD的转变。在炎症小体通路中，NLRP3不仅受到激活水平调控，还可被自噬降解。在核酸感知通路中，STING激活后必须在内溶酶体中降解。尽管自噬通常被认为具有抗炎作用，但在某些情境下若失调则可促进炎症。
铁死亡与炎症
铁死亡是一种铁催化的调控性细胞死亡形式，其特征是多不饱和脂肪酸（PUFAs）富集的膜磷脂过氧化、谷胱甘肽耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活。机制上，铁死亡可被视为三个相互关联过程的交汇点：铁可用性增加、含PUFA磷脂的过氧化降解以及基于GPX4的抗氧化防御系统崩溃。长链脂酰辅酶A合成酶家族成员4（ACSL4）在执行过程中调控PUFA掺入膜磷脂，使细胞对脂质过氧化敏感。GPX4作为铁死亡的核心抑制因子，对免疫细胞存活和功能稳态至关重要。铁死亡通常与脂质过氧化和DAMP释放相关，可激活模式识别受体和下游炎症级联反应。炎症微环境中，细胞因子、ROS和铁代谢产生的过量游离铁产物可导致铁死亡。
铜死亡与炎症
铜死亡是一种新定义的金属依赖性PCD，由细胞内铜过载和线粒体代谢紊乱引起。该过程高度依赖铁氧还蛋白1（FDX1）的上游调控，FDX1促进硫辛酰化线粒体蛋白（特别是二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶[DLAT]）的异常聚集，破坏三羧酸循环功能，最终导致蛋白毒性应激和细胞死亡。与其他PCD类型相比，铜死亡更直接受金属离子稳态和线粒体代谢状态调控。在炎症放大方面，铜死亡可能通过代谢紊乱和线粒体功能障碍促进炎症。在胆汁淤积和结肠炎模型中，铜滞留或局部积累导致依赖FDX1的硫辛酰化蛋白网络破坏，伴随DLAT寡聚化和炎症介质上调。
