线粒体特异性环状RNA BRAKE通过破坏ATP合酶组装抑制脂肪生成并改善肥胖相关代谢表型

《Nature Communications》：Mitochondria-localized circRNA BRAKE restrains adipogenesis under nutrient overload by disrupting ATP synthase assembly in mice

　　

摘要

脂肪生成受损会促成肥胖相关代谢疾病，其中线粒体功能障碍起着重要作用。新兴证据表明，线粒体特异性环状 RNA (circRNAs) 会影响线粒体功能；然而，它们是否调节脂肪生成和系统性代谢尚不清楚。通过对肥胖雄性小鼠白色脂肪组织 (WAT) 分离出的线粒体中的 circRNAs 进行图谱分析，我们观察到线粒体中 Birc6-抑制脂肪生成和三羧酸循环能量环状 RNA (BRAKE) 表达上调。在体内，雄性小鼠脂肪细胞特异性 circRNA BRAKE 敲低可降低体重、限制脂肪组织扩增并改善胰岛素敏感性。体外研究表明，circRNA BRAKE 抑制脂肪生成。在机制上，circRNA BRAKE 结合 ATP5A 并破坏 ATP 合酶组装，从而减少 ATP 生成和 mTORC1 信号，抑制脂肪生成。在肥胖患者的腹膜白色脂肪组织 (oWAT) 中，线粒体 circRNA BRAKE 水平升高，并与线粒体生物能量功能呈负相关。总体而言，我们的数据鉴定了一种调节能量代谢和脂肪生成的线粒体特异性 circRNA，表明 circRNA BRAKE 可能是肥胖相关代谢疾病的潜在治疗靶点。