《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Pulmonary nodules: classification, biomarkers, signaling pathways, diseases, early diagnosis and management
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肺结节越来越多地通过胸部影像学和基于低剂量计算机断层扫描（low-dose computed tomography, LDCT）的肺癌筛查被检测到，但大多数为良性、一过性或惰性病变。临床上，关键任务在于区分哪些结节需要及时进行肿瘤导向评估，而哪些可以安全观察。
肺结节越来越多地通过胸部影像学和基于低剂量计算机断层扫描（low-dose computed tomography, LDCT）的肺癌筛查被检测到，但大多数为良性、一过性或惰性病变。临床上，关键任务在于区分哪些结节需要及时进行肿瘤导向评估，而哪些可以安全观察。本综述总结了肺结节的分类、疾病谱、风险评估、早期诊断、生物标志物、信号机制、转化模型及管理策略。研究人员首先区分了影像表型与疾病实体，进而将用于筛选肺癌筛查候选者的个体层面模型与结节检测后使用的结节层面模型及结构化报告系统加以鉴别。LDCT仍是筛查和监测方法的基础，而磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、正电子发射断层扫描联合计算机断层扫描（positron emission tomography combined with computed tomography, PET/CT）、增强CT、非手术活检、外科诊断及局部治疗则依据恶性肿瘤概率及患者身体状况发挥更具选择性的作用。非侵入性生物标志物，包括循环细胞、核酸、甲基化、蛋白质、自身抗体、细胞外囊泡及代谢物分析物，更可能作为影像和临床风险评估的辅助手段，而非独立的诊断测试。人工智能可支持检测、工作流程效率、恶性风险重分类、侵袭性评估及多模态整合，但其价值取决于外部验证、校准、实施以及关于管理获益的前瞻性证据。针对腺癌谱系亚实性结节的机制研究揭示了早期致癌信号、基因组不稳定性、免疫逃逸、间质与血管重塑以及适应性存活通路的参与。转化模型可支持机制性和程序性研究，但无法复制真实世界中患者的结节管理。总体而言，肺结节的诊疗应遵循风险适应、纵向随访、多学科协作并以患者为中心的原则。
肺结节的评估
按数量与形态的分类
肺结节通常依据其数量和计算机断层扫描（computed tomography, CT）形态进行分类。根据数量，可分为孤立性或多发性。孤立性肺结节指单个局灶性肺部病变，两个及以上则归类为多发性肺结节。此区分具有临床意义，因为多发结节需逐一评估每个病灶，尤其需关注主导性或最可疑的结节。根据形态或成分，肺结节分为实性结节和亚实性结节。实性结节表现为高密度圆形或卵圆形区域，遮蔽下方血管和支气管结构。亚实性结节包括纯磨玻璃结节（pure ground-glass nodules, pGGNs）和部分实性结节（part-solid nodules, PSNs）。pGGNs表现为不遮蔽下方血管或支气管结构的高密度区域，且不含实性成分。实性成分的存在、大小及生长是判断浸润潜能的重要指标。
结节分布与定量描述指标
根据Fleischner学会胸部影像术语，结节位置可根据其与周围结构的空间关系描述为支气管血管周围型或小叶中心型。各指南框架还提供了气道结节、非典型肺囊肿、胸膜结节、胸膜基底部结节、叶间裂结节及叶间裂旁结节的具体描述词，从而实现更精确的定位与分类标准。大小、体积、生长速率、实性成分大小及体积倍增时间并非密度类别，而是强烈影响恶性风险分层和管理的定量影像描述指标。这些指标应与结节形态、位置、检测背景及纵向变化结合解读。
疾病谱与临床意义
肺结节是一种放射学发现，其疾病谱广泛，而非单一病理实体。它们可代表一过性炎性阴影、感染性肉芽肿、错构瘤、肺内淋巴结、腺癌谱系癌前病变、浸润性原发性肺肿瘤或转移灶。这种异质性解释了为何需要将影像学发现与临床背景、纵向行为及恶性风险评估相结合进行解读。
患者与结节的风险分层模型
肺结节管理的风险评估在两个层面运作。个体层面评估用于估计未来肺癌发病或死亡风险，独立于任何特定检测到的结节，用于选择LDCT肺癌筛查的候选者。结节层面评估用于估计现有肺结节的恶性可能性，指导监测、非手术活检、外科诊断或治疗。这些工具在目的、推导队列、基线疾病患病率及验证环境方面存在差异。Lung CT筛查报告和数据系统（Lung-RADS）及中国肺影像报告和数据系统（C-Lung-RADS）为报告和管理提供了额外结构，但它们不等同于多变量预测模型。
个体层面的风险评估与筛查资格
随机试验已确立LDCT在选定高风险人群中作为有效肺癌筛查策略的地位。与胸部X线相比，国家肺癌筛查试验（National Lung Screening Trial, NLST）显示年度LDCT筛查降低了肺癌死亡率，而NELSON研究证实了基于体积的LDCT筛查相较于无筛查的获益。这些试验形成了以年龄、吸烟暴露量及戒烟史为核心的资格标准。然而，简单的基于规则的阈值并不能完全捕捉个体风险，这促使了对多变量个体层面风险模型用于筛查选择的评估。多个里程碑式研究帮助定义了高风险人群。指南对高风险人群的定义各异，但多数锚定于年龄、吸烟暴露量及适合根治性治疗的状况。由于基于年龄和吸烟的标准不能完全捕捉肺癌风险，已开发出若干个体层面预测模型来优化筛查选择，如PLCOm2012、利物浦肺癌项目（Liverpool Lung Project, LLP）模型、肺癌死亡风险评估工具（Lung Cancer Death Risk Assessment Tool, LCDRAT）及肺癌风险评估工具（Lung Cancer Risk Assessment Tool, LCRAT）。个体层面模型的临床价值也依赖于公平性和可迁移性。仅基于年龄和包年数的资格标准可能引入性别和种族相关的差异，而PLCOm2012方法可能减少部分偏差。这在东亚地区尤为突出，西方衍生模型因吸烟模式、性别分布、肺癌组织学、分子特征、环境暴露及基础肺病的差异而普适性较差。因此，一些亚洲国家开发了适应本地人群的风险框架。
结节检测后的恶性概率评估结节层面模型
结节层面模型用于肺结节被检测之后。其目的是估计恶性概率，指导监测、非手术活检、外科诊断或治疗决策。大多数模型结合临床和影像特征，部分纳入代谢影像。Mayo模型是针对放射学性质不明的孤立性肺结节的经典恶性预测模型。Herder模型通过在Mayo型验前概率基础上纳入氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（fluorodeoxyglucose positron emission tomography, FDG-PET）摄取信息进行了改进，在性质不明结节进入进一步诊断检查时最为有用。Brock模型更贴近筛查情境，源自PanCan和不列颠哥伦比亚省筛查队列，特别适用于基线筛查检测到的结节。TREAT 2.0在多中心专科转诊队列中开发和验证，在该专科转诊环境中优于Mayo、Herder和Brock模型。检测背景对于模型选择至关重要。筛查检出结节与偶然发现结节应被视为不同的临床情境，恶性模型应与检测场景匹配以支持恰当的风险评估和管理。
结构化报告系统与基于指南的风险分层框架
肺结节管理还依赖结构化报告系统和基于指南的风险框架。这些工具主要并非在个体层面估计未来肺癌风险或为特定结节生成精确的个体化恶性概率，而是标准化图像判读、统一风险类别并将发现与管理建议相关联。它们更适合视为报告和管理框架，而非正式的多元预测模型。Lung-RADS由美国放射学会引入，旨在标准化筛查检出结节的分类和管理。美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians, ACCP）和Fleischner学会指南提供了指导管理决策的风险框架。2024年中国肺结节专家共识采用基于临床特征、FDG-PET结果、非手术活检结果及CT随访观察的综合框架，将结节分为低、中、高风险。C-Lung-RADS基于中国大型队列的CT数据开发和验证，为中国人群提供了本地化的肺结节风险管理结构化框架。因此，肺结节管理需要区分三类工具：用于选择LDCT肺癌筛查候选者的个体层面风险模型、用于评估已检测结节癌症概率的结节层面恶性模型，以及结构化报告或基于指南的管理框架。保持这些类别的区分有助于协调筛查选择、检测后风险估计及后续管理。
