《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Acne: epidemiology, risk factors, pathogenesis, management and cutting-edge research
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痤疮（acne vulgaris）是一种广泛存在的慢性炎症性皮肤病，主要累及毛囊皮脂腺单位（pilosebaceous unit），其发病机制与皮脂过度分泌、毛囊角化异常、痤疮皮肤杆菌（Cutibacterium acnes，C. acnes）过度定植以及宿主
痤疮（acne vulgaris）是一种广泛存在的慢性炎症性皮肤病，主要累及毛囊皮脂腺单位（pilosebaceous unit），其发病机制与皮脂过度分泌、毛囊角化异常、痤疮皮肤杆菌（Cutibacterium acnes，C. acnes）过度定植以及宿主免疫应答失调密切相关。除皮肤表现外，该疾病常伴有焦虑和抑郁等心理共病，显著影响患者生活质量。遗传易感性已得到证实，相关基因多态性涉及皮脂腺活性、炎症调控和激素代谢等通路。免疫细胞（包括巨噬细胞和树突状细胞）之间的相互作用及潜在分子机制进一步促进其发病。传统痤疮治疗面临抗生素耐药性增加和患者依从性有限等挑战。因此，临床研究和实践日益聚焦于基于机制的靶向精准策略。针对C. acnes的靶向生物制剂和疫苗在临床研究中已显示出应用前景，为痤疮管理提供了新途径。本综述系统概述了痤疮的流行病学、危险因素、诊断分类和共病，重点关注其免疫发病机制和分子机制的最新见解，并综合了当前治疗模式及痤疮疫苗和生物制剂等新兴方向，以期为深入的机制研究和治疗进展提供参考。
痤疮（acne vulgaris）是一种普遍存在的慢性炎症性皮肤病，主要影响毛囊皮脂腺单位（pilosebaceous unit），其发病机制与皮脂过度产生、毛囊角化异常、痤疮皮肤杆菌（Cutibacterium acnes，C. acnes）过度定植以及失调的宿主免疫应答密切相关。除皮肤表现外，该病常伴有焦虑和抑郁等心理共病，显著影响患者生活质量。遗传易感性明显，相关多态性涉及皮脂腺活性、炎症调节和激素代谢相关通路。免疫细胞（包括巨噬细胞和树突状细胞）之间的相互作用及其潜在分子机制进一步促进其发病。传统痤疮治疗面临抗生素耐药性增加和患者依从性受限等挑战。因此，临床研究和实践日益聚焦于基于靶向机制的精准策略。针对C. acnes的靶向生物制剂和疫苗在临床研究中已显示出前景，为痤疮管理提供了新途径。本综述系统概述了痤疮的流行病学、危险因素、诊断分类和共病，特别关注其免疫发病机制和分子机制的当代见解。此外，本文综合了当前治疗模式，并探讨了痤疮疫苗和生物制剂等新兴方向，以期为后续机制研究和治疗进展提供参考。
【流行病学】痤疮（acne vulgaris）是全球第八大常见疾病，影响超过9.4%的人口，占全球疾病负担的0.29%。15–20岁人群发病率最高，约85%的青少年受累，且可持续至成年。中国大学生中重度痤疮患病率为10.4%，成年女性患病率约10–12%。中国痤疮年龄标准化患病率、发病率和伤残调整生命年（DALY）率呈上升趋势。痤疮虽不直接致命，但90%患者生活质量受损，超过半数出现焦虑、抑郁等情绪障碍，甚至产生自杀意念。
【危险因素】遗传因素贡献约80%的易感性。全基因组关联研究（GWAS）已鉴定29个易感基因位点，富集于皮脂腺功能（WNT10A、TBX5、FGFR2）、炎症调控（TNFRSF1A、IL1R1、STAT5A）和激素代谢（CYP11B1、CYP11B2）通路。FADS2基因变异通过调节多不饱和脂肪酸代谢直接影响痤疮风险。环境因素中，高血糖生成指数（GI）饮食通过升高胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）促进痤疮；乳制品激活mTORC1信号通路；吸烟、饮酒、佩戴口罩、昼夜节律紊乱和心理压力均为诱发或加重因素。
【诊断、筛查和分型】痤疮包括寻常痤疮、囊肿性痤疮、聚合性痤疮和暴发性痤疮等亚型。临床常用评估工具包括皮肤病生活质量指数（DLQI）、Pillsbury分级和研究者整体评估（IGA）。现有评估系统存在主观性差异，且多针对白种人皮肤开发。人工智能辅助诊断技术（如NORA远程评估平台）可提高评估标准化和客观性。
【共病】痤疮与心理共病（抑郁、焦虑、自杀意念）、内分泌代谢共病（胰岛素抵抗、肥胖、多囊卵巢综合征）及慢性炎症共病（炎症性肠病、化脓性汗腺炎）显著相关。重度痤疮的残疾权重为0.405，与心绞痛相当。痤疮患者中重度抑郁患病率为18.5%，青少年自杀意念率高达22.5%。
【机制/病理生理学】痤疮发病从经典四因素模型发展为脂质–免疫–微生物–屏障–分化整合模型。皮脂腺活性受雄激素、胰岛素/IGF-1、PPARγ、AhR和Wnt等通路调控。空间转录组学揭示了皮脂细胞从基底细胞向终末分化脂质丰富细胞的连续谱系。宿主炎症由毛囊角质形成细胞、皮脂细胞、脂质和微生物产物双向相互作用驱动。GATA6下调与毛囊角化过度相关。固有免疫中，Toll样受体2（TLR2）识别C. acnes后激活NF-κB和MAPK通路，释放IL-1α、IL-8、TNF-α等介质。NLRP3炎症小体激活和中性粒细胞胞外陷阱（NETosis）加剧炎症。适应性免疫中，树突状细胞呈递C. acnes抗原，促进CD4? T细胞向Th1和Th17极化，产生IFN-γ、TNF-α、IL-17A、IL-17F和IL-22。巨噬细胞中，TREM2?亚型通过脂质代谢重编程导致吞噬清除能力受损。C. acnes毒力因子（CAMP因子、脂肪酶、透明质酸酶）破坏屏障并触发免疫炎症。表观遗传调控（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）及神经免疫轴亦参与发病。
【治疗】药物治疗采用阶梯策略：轻中度以局部维A酸类、过氧化苯甲酰（BPO）和壬二酸为主；中重度至顽固性需口服四环素类、激素治疗或异维A酸。2024年美国皮肤病学会指南推荐BPO、局部维A酸、局部抗生素、口服多西环素及联合方案。螺内酯用于成年女性持久性痤疮。clascoterone乳膏（1%）是首个获批的局部雄激素受体抑制剂。物理治疗包括光动力疗法（PDT）、强脉冲光（IPL）、脉冲染料激光（PDL）及新型1726 nm激光。化学剥脱使用水杨酸、乙醇酸等。其他疗法涉及心理干预、饮食调整和防晒。
【精准医学疗法】微生物组调节策略包括局部益生菌（乳酸杆菌）和微生物响应材料。痤疮疫苗研究聚焦于C. acnes毒力因子，特别是CAMP因子。重组CAMP因子蛋白疫苗已获中国国家药品监督管理局（NMPA）临床试验批准；mRNA疫苗候选物JCXH-401获FDA临床许可。靶向生物制剂中，TNF抑制剂可用于特定严重炎症表型，IL-17和IL-1β阻断仍在研究中。前沿临床前研究包括天然产物纳米制剂、外泌体（exosomes）、抗菌肽（如DAP-7、DAP-10）和噬菌体疗法。
【结论与展望】痤疮是毛囊皮脂腺单位的复杂炎症性疾病，需建立整合模型理解遗传、激素、脂质、微生物和免疫的相互作用。未来应发展基于生物标志物的患者分层和个体化治疗，减少抗生素暴露，预防复发和瘢痕。靶向C. acnes毒力因子的疫苗和选择性抗菌策略具有前景，但需通过严格的临床研究验证其长期疗效、安全性和成本效益。
