疼痛机制与管理的跨层级信号整合研究进展：从分子事件到神经环路编码的转化视角

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Progress in pain mechanisms and management

　　

摘要专业翻译 疼痛是一种多层面的感觉与情感体验，深刻影响人类健康与生活质量。它如同一把双刃剑：急性疼痛作为保护性警示信号，而慢性疼痛则损害生理与心理福祉。疼痛现已被广泛视为“第五生命体征”，鉴于其日益增长的患病率与沉重的全球负担，慢性疼痛亦可被视为一种主要的慢性疾病实体。因此，阐明疼痛的神经与分子基础并开发有效的镇痛策略仍是当务之急。本综述系统概述了调控疼痛的分子与神经环路机制。在分子层面，离子通道、多种受体系统及复杂的信号通路在伤害性信号的转导与调控中发挥核心作用。在环路层面，疼痛处理涉及上行通路、下行调制系统及广泛分布的大脑区域，这些共同编码疼痛的感觉与情感维度。基于上述机制见解，研究人员讨论了当前的治疗策略，包括药理学与非药理学干预，以及新兴方法如基因治疗、干细胞疗法与神经调控。尽管取得了显著进展，仍存在若干挑战，包括现有镇痛药的不良反应以及对内脏疼痛机制的理解尚不充分。未来研究应优先整合多组学方法、先进的神经环路图谱技术及人工智能，以深化机制见解并推动更精准、更有效的疼痛管理策略的开发。

论文主体内容总结

引言

本综述旨在系统审视不同疼痛状态背后的分子与神经环路机制，并结合当前治疗策略，以促进更有效的疼痛管理。在分子层面，基因组学、蛋白质组学及基因编辑等先进方法已能够识别调控疼痛处理的关键基因与蛋白质。在环路层面，光遗传学等技术可对特定神经元群体进行精准时空操控，从而解析其在疼痛感知与调制中的作用。尽管取得上述进展，疼痛管理仍是重大临床挑战。传统镇痛药（尤其是阿片类药物）虽有效，但受限于成瘾性、呼吸抑制及胃肠道不良反应，且许多神经病理性或内脏痛患者对现有疗法反应不佳。与既往疼痛综述不同，本综述强调一种跨层级信号整合框架，将分子事件（如基因表达、翻译后修饰）与神经环路动力学相连接，避免对单一层面或机制的孤立讨论。

疼痛由国际疼痛研究协会（IASP）正式定义为“与实际或潜在组织损伤相关或类似的不愉快的感觉与情感体验”。疼痛是一种复杂的生物心理社会现象，超越躯体感觉范畴，涵盖情感、认知与行为维度。临床上，疼痛被视为“第五生命体征”，且因其日益增长的患病率与负担，越来越多地被归类为“第五大慢性疾病”。疼痛常是就医的主要原因，其特征（强度、位置、持续时间）提供重要诊断信息。在急性情境下，有效疼痛控制支持康复并预防不良结局；未治疗的疼痛可扰乱睡眠、免疫功能及愈合等生理过程。在慢性疾病中，疼痛管理对改善功能及减少抑郁、焦虑等精神共病至关重要。

疼痛被描述为“双刃剑”，按持续时间分为急性与慢性疼痛。急性疼痛通常与组织损伤相关，作为保护性警示信号，常随愈合而消退。慢性疼痛持续超过正常恢复期（通常超过三个月），对身心健康产生长期不良影响，被视为“有害疼痛”。按机制分类，疼痛可分为伤害性、神经病理性、炎症性与可塑性疼痛。伤害性疼痛源于伤害感受器激活，包括躯体痛与内脏痛。躯体痛源于皮肤、肌肉、骨骼或关节，定位明确，可描述为锐痛、酸痛或搏动性疼痛。内脏痛源于内脏器官，具有多个区别于躯体痛的特征：定位模糊、常描述为钝痛或绞痛、常伴随牵涉痛、且常伴有自主神经系统反应（如恶心、呕吐、出汗、心率或血压改变）。

内脏痛因其复杂的神经支配、弥散性定位及有限治疗疗效，在研究与临床实践中尤为棘手。神经病理性疼痛源于神经系统损伤或功能障碍，常难以治疗；可塑性疼痛涉及中枢处理改变而无明确组织损伤。

疼痛的分子机制

疼痛感知涉及外周与中枢神经系统中离子通道与受体的复杂相互作用。电压门控钠、钙、钾通道调控神经元兴奋性与动作电位动力学。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体与瞬时受体电位（TRP）受体分别介导突触可塑性及伤害性刺激的转导。阿片类与嘌呤能受体通过内源性配体及炎症介质在多个层面调制疼痛。这些通路的失调促成慢性疼痛状态，为镇痛干预提供多个靶点。

疼痛信号传导中的离子通道

离子通道在伤害性信号的产生与传导中发挥基础作用。这些整合膜蛋白形成选择性孔道，调控离子（如Na?、Ca2?、K?）跨膜流动，对动作电位的启动与传播至关重要，构成将伤害性信息从外周感觉末梢传导至中枢神经系统的电生理基础。

钠通道

电压门控钠通道（VGSCs）是神经元兴奋性的核心，在动作电位的启动与传播中起关键作用。Na_V1家族（Na_V1.1–Na_V1.9）在伤害性神经元中尤为重要。其中Na_V1.7作为“阈值通道”，在刺激下开放允许Na?内流产生阈下去极化，达到激活阈值后触发完整动作电位。编码Na_V1.7的SCN9A基因突变与多种遗传性疼痛疾病相关：功能缺失突变导致先天性疼痛不敏感，功能获得性突变与遗传性红斑肢痛症（EM）及阵发性剧痛症（PEPD）相关。Na_V1.8优先表达于中小直径背根神经节神经元，具有河豚毒素抵抗、慢失活及相对去极化电位激活等特性，支持持续或强烈刺激下的重复动作电位发放，是炎症性与神经病理性疼痛的关键贡献者。基于其外周富集特性，已开发出亚型选择性治疗药物suzetrigine（VX-548），一种口服高选择性Na_V1.8抑制剂，在急性术后疼痛的临床研究中产生强效镇痛而不涉及阿片通路。Na_V1.3与Na_V1.9主要发挥调控功能：Na_V1.3在神经损伤后被重新诱导，促进异位放电与神经元过度兴奋；Na_V1.9产生静息膜电位附近的持续性低阈值钠电流，调节阈下兴奋性并放大对炎症介质的反应。

钙通道

电压门控钙通道（VGCCs）是伤害性信号通路的重要组分，分为高电压激活（HVA）与低电压激活（LVA）类型。其中Ca_V1.2与Ca_V2.2在疼痛处理中发挥关键且重叠的作用，通过介导突触前Ca2?内流触发兴奋性神经递质（包括谷氨酸与P物质）的释放，放大伤害性传递。Ca_V2.2高度富集于背根神经节神经元与脊髓突触前末梢，是伤害性突触信号的关键调控者。齐考诺肽（ziconotide）选择性阻断Ca_V2.2孔形成α1亚基，阻止钙离子内流及随后的突触前神经递质释放，对常规治疗无效的重度难治性疼痛患者提供强效镇痛。

钾通道

钾（K?）通道在调控神经元兴奋性与静息膜电位中发挥基础作用。双孔域钾通道（K2P）作为“泄漏”通道稳定膜电位，其失调或突变可使神经元过度兴奋。TREK-1的激活可抑制疼痛信号的产生与传播，提示靶向激活TREK-1的药物可开发为新型镇痛药。电压门控钾通道（K_V）介导动作电位期间及之后的膜复极化，限制神经元发放频率。KCNQ编码的M型钾通道通过产生缓慢激活、非失活的M电流稳定膜电位并限制重复发放，是伤害性兴奋性的关键内源性“刹车”。在炎症与癌性疼痛状态下，这些通道通过信号依赖性抑制及转录下调而功能受抑，导致膜去极化、神经元兴奋性增高与疼痛超敏。KCNQ通道开放剂（如瑞替加滨）可恢复兴奋性控制并缓解疼痛行为。

瞬时受体电位（TRP）通道

TRP通道是非选择性阳离子通道大家族，在感觉神经元中广泛表达，在疼痛刺激的检测与转导中发挥关键作用。TRPV1（瞬时受体电位香草酸1）高表达于伤害性神经元（尤其无髓C纤维与薄髓Aδ纤维），被伤害性热（≥43°C）、低pH及辣椒素等化学物质激活，介导Ca2?与Na?内流导致神经元去极化。炎症介质（前列腺素、缓激肽、细胞因子）可敏化TRPV1，降低其激活阈值，促成炎症状态下的热痛觉过敏。在慢性疼痛状态（如I型复杂性区域疼痛综合征，CRPS-I）中，浸润巨噬细胞释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α），通过SYK/STAT3信号轴上调TRPV1表达与功能，导致神经元过度兴奋与持续性机械异常性疼痛。TRPA1参与炎症性与冷诱导疼痛，被化学刺激物（异硫氰酸烯丙酯、肉桂醛、丙烯醛）及低温（<17°C）激活。在实验性痛风性关节炎中，趋化因子CXCL5通过CXCR2受体触发TRPA1激活，驱动膜去极化、神经元过度兴奋及疼痛。

参与疼痛的受体

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体

NMDA受体是离子型谷氨酸受体的亚型，在中枢敏化的发展中发挥核心作用，后者是慢性疼痛状态的关键病理机制。NMDA受体由谷氨酸与甘氨酸结合激活，导致Ca2?与Na?内流及突触后神经元去极化。结构上为异源四聚体复合物，由NR1、NR2（NR2A–NR2D）及NR3亚基组合而成，亚基组成决定受体的生物物理特性、动力学与药理学反应性。NMDA受体的持续激活与中枢敏化密切相关，促成从急性疼痛向慢性疼痛的转变。NMDA受体激活还参与突触长时程增强（LTP），增强伤害性传递并在慢性疼痛的持续中发挥关键作用。氯胺酮作为非竞争性NMDA受体拮抗剂，在难治性疼痛（包括复杂性区域疼痛综合征与神经病理性疼痛）的管理中显示出疗效，但其拟精神病不良反应（解离、幻觉、认知障碍）限制了临床应用。此外，外周NMDA受体在病理条件下被越来越多地确认为伤害性处理的调节因子，局部阻断外周NMDA受体可减弱福尔马林与角叉菜胶模型中的炎症性疼痛行为。

阿片受体

阿片受体是G蛋白偶联受体家族，在机体天然疼痛调制系统中发挥核心作用，是外源性阿片类镇痛药的主要药理学靶点。存在三种主要亚型：μ、δ与κ受体，各自具有不同的生理功能与分布模式。