《Foods》：A Novel Functional Food Mix Attenuates Obesity Through Inhibition of Aldose Reductase, Advanced Glycation End-Products
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肥胖是一种与胰岛素抵抗、氧化应激及晚期糖基化终末产物（AGEs）过度积累相关的多因素代谢性疾病。新兴证据表明，醛糖还原酶（AR），即多元醇通路的关键酶，亦参与肥胖相关的代谢功能障碍。本研究评估了一种含有余甘子（Emblica officinalis）、生姜（Z
肥胖是一种与胰岛素抵抗、氧化应激及晚期糖基化终末产物（AGEs）过度积累相关的多因素代谢性疾病。新兴证据表明，醛糖还原酶（AR），即多元醇通路的关键酶，亦参与肥胖相关的代谢功能障碍。本研究评估了一种含有余甘子（Emblica officinalis）、生姜（Zingiber officinale）、姜黄（Curcuma longa）、黑胡椒（Piper nigrum）、锡兰肉桂（Cinnamomum zeylanicum）和辣椒（Capsicum annuum）按特定比例配制的功能性食品混合物（FFM），通过靶向抑制AR和AGE积累来预防肥胖的潜力。雄性WNIN/GR-Ob肥胖大鼠被随机分为未治疗肥胖组、低剂量FFM（FF1）组和高剂量FFM（FF2）组，而瘦型同窝大鼠作为对照组。动物接受相应实验饮食为期6个月。评估了体重、食物摄入量、身体成分（DEXA）、生化参数、羧甲基赖氨酸（CML；一种主要的AGE）以及肝脏AR活性。FFM补充显著减缓了体重增加，FF1和FF2组分别降低了9%和22%；总脂肪质量分别减少了8%和23%，高剂量效果更佳。两种剂量均降低了循环瘦素水平（p < 0.05），而FF2通过降低血浆胰岛素和HOMA-IR显著改善了胰岛素敏感性（p < 0.05）。FFM还显著降低了血浆CML浓度和肝脏AR活性。此外，处理增加了脂联素水平，改善了高甘油三酯血症和高胆固醇血症，并减少了脂质过氧化（p < 0.05）。综上所述，这些发现表明，这种新型功能性食品混合物通过抑制AR、抑制AGE积累和减轻氧化应激发挥强效抗肥胖作用。
研究背景与目的
肥胖是全球范围内日益严峻的公共卫生问题，根据世界卫生组织2022年的数据，全球超过十亿人受其影响。肥胖是多因素代谢紊乱，与胰岛素抵抗、氧化应激和晚期糖基化终末产物（AGEs）的过度积累密切相关。近年来，多元醇通路的关键酶——醛糖还原酶（AR）被发现参与肥胖相关的代谢功能障碍，例如通过促进内源性果糖生成、肝脏脂质从头合成及脂肪组织功能紊乱。尽管生活方式干预和药物治疗是常见策略，但现有药物存在副作用和局限性。因此，寻找安全有效的天然替代方案至关重要。基于此，研究人员利用前期筛选出的具有强效AR抑制、抗AGE和抗氧化活性的植物源功能食品，配制了一种包含余甘子（Emblica officinalis）、生姜（Zingiber officinale）、姜黄（Curcuma longa）、黑胡椒（Piper nigrum）、锡兰肉桂（Cinnamomum zeylanicum）和辣椒（Capsicum annuum）的新型功能性食品混合物（FFM），旨在评估其在肥胖大鼠模型中通过抑制AR和AGE积累来预防肥胖及其代谢并发症的效果。
关键技术方法
研究人员采用以下主要技术方法开展研究：
- 1.
动物模型：使用自发肥胖的WNIN-GR/Ob大鼠模型（源自印度医学研究理事会-国家营养研究所动物设施），该模型表现出葡萄糖耐量受损、高胰岛素血症、高甘油三酯血症和瘦素抵抗。
- 2.
实验分组与干预：将24只2月龄肥胖大鼠随机分为未治疗肥胖组、低剂量FFM（FF1）组和高剂量FFM（FF2）组，并以瘦型同窝大鼠（n=6）作为对照组。FF1和FF2分别按每100克饲料含0.95克和4.75克FFM的比例混合于AIN-93标准啮齿类动物饲料中，喂养持续6个月。
- 3.
生理指标监测：定期监测食物摄入量和体重；实验结束时采用双能X射线吸收测定法（DEXA）分析身体成分。
- 4.
生化分析：检测空腹血糖（尾静脉血，血糖仪）、血浆胰岛素（ELISA）、计算稳态模型评估-胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、血浆甘油三酯和总胆固醇（比色法试剂盒）、血浆羧甲基赖氨酸（CML，ELISA）、瘦素（ELISA）、脂联素（ELISA）以及脂质过氧化产物丙二醛（MDA，硫代巴比妥酸法）。
- 5.
酶活性测定：制备肝脏匀浆，以甘油醛为底物，通过分光光度法在340 nm处监测NADPH的减少来测定肝脏醛糖还原酶（AR）活性。
研究结果
3.1 FFM对食物摄入量和体重的影响
与瘦型对照组相比，未治疗的肥胖大鼠平均食物摄入量显著更高（p < 0.01）。FFM处理的肥胖大鼠食物摄入量虽有所下降，但与未治疗肥胖组相比未达到统计学显著性（Ob vs. FF1, p = 0.06; Ob vs. FF2, p = 0.07）。实验结束时，未治疗肥胖大鼠体重几乎是瘦型对照组的近两倍（p < 0.01）。FFM补充显著减缓了体重增长：FF1组体重增长减缓9%（与肥胖组相比，p = 0.3），FF2组则显著减缓22%（与肥胖组相比，p < 0.01）。
3.2 FFM对身体成分的影响
DEXA分析显示，肥胖大鼠的总质量、体表面积和脂肪质量均显著高于瘦型对照组（p < 0.01）。与未治疗肥胖大鼠相比，FF1和FF2组的总脂肪质量分别显著下降了8%和23%（FF2组，p < 0.05）。
3.3 FFM对胰岛素和瘦素抵抗的影响
各组间空腹血糖水平无显著变化。未治疗肥胖大鼠的血浆胰岛素（p < 0.01）和瘦素（p < 0.01）水平显著高于瘦型对照组，证实该模型存在胰岛素和瘦素抵抗。FFM补充后，FF2组血浆胰岛素和HOMA-IR分别显著降低74%和61%（p < 0.05），而FF1组接近显著（p = 0.06）。同时，FF1和FF2两种剂量的FFM均使瘦素水平显著降低约35.9%和39.2%（p < 0.05），表明其对胰岛素和瘦素抵抗具有预防作用。
3.4 FFM对AGE积累和醛糖还原酶活性的影响
未治疗肥胖大鼠的血浆CML水平显著高于瘦型对照组（p < 0.01）。FFM处理后，FF1和FF2组的CML水平分别较肥胖组显著降低25%和18%（p < 0.01）。在肝脏AR活性方面，FF1和FF2组分别降低了24.3%和31.7%，其中FF2组的降低具有统计学意义（p < 0.05）。
3.5 FFM对脂联素水平、血脂谱和丙二醛的影响
未治疗肥胖大鼠的血清脂联素水平显著低于瘦型对照组（p < 0.05）。FFM补充后，FF1和FF2组的脂联素水平分别提高了148%和306%，其中FF2组的变化具有统计学意义（p < 0.05）。肥胖大鼠表现出高脂血症，其血清甘油三酯和总胆固醇水平显著高于瘦型对照组（p < 0.01）。FFM处理显著降低了这些指标：FF1和FF2组的甘油三酯分别降低36%和47.6%，胆固醇分别降低37.7%和33%（p < 0.05）。此外，未治疗肥胖大鼠的血浆MDA水平显著高于瘦型对照组（p < 0.05），而FF2处理使其显著降低了23.8%（p < 0.05）。
讨论与结论
讨论部分指出，FFM的抗肥胖作用并非单纯通过抑制食欲实现（因食物摄入量无显著改变），而是通过多靶点协同机制。具体而言，FFM通过抑制肝脏AR活性，可能减少了多元醇通路通量，从而减弱内源性果糖产生和肝脏脂质从头合成。同时，FFM降低了血浆CML和MDA水平，提示其打断了糖氧化应激与代谢功能障碍之间的恶性循环。脂联素水平的升高和胰岛素、瘦素抵抗的改善，表明FFM不仅减少了脂肪积累，还改善了脂肪组织的代谢功能质量。
研究结论：本研究报告了一种独特的功能性食品混合物，其通过抑制AR和AGE积累，并发挥抗氧化和抗炎效应，实现了超越单纯减轻体重的协调代谢调节作用。这些发现支持了调控AR-AGE-氧化应激轴有助于改善肥胖相关代谢功能障碍的可能性。通过混合物中各化合物的协同作用及多机制作用所实现的增强功效，使FFM成为一种有前景的天然治疗方法，可与其他策略联合用于管理肥胖及其代谢并发症。进一步的机制和临床研究对于验证其转化潜力是必要的。
