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代谢性疾病及相关心血管代谢疾病，包括2型糖尿病（T2D）、肥胖、代谢综合征（MetS）和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），源于遗传易感性与环境因素之间的复杂交互作用。在膳食模式中，地中海饮食（MedDiet）一直被证实与代谢健康的改善及心血管代谢疾病风
代谢性疾病及相关心血管代谢疾病，包括2型糖尿病（T2D）、肥胖、代谢综合征（MetS）和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），源于遗传易感性与环境因素之间的复杂交互作用。在膳食模式中，地中海饮食（MedDiet）一直被证实与代谢健康的改善及心血管代谢疾病风险的降低相关。然而，个体间对膳食暴露的代谢反应存在显著差异，提示遗传易感性可能 contributes to 对MedDiet反应的差异性。在过去二十年中，营养遗传学研究探讨了坚持MedDiet是否能修饰与代谢风险相关的遗传变异效应。早期研究主要聚焦于参与葡萄糖代谢、脂肪量调节、昼夜节律和肝脏脂质代谢的候选基因，包括TCF7L2、FTO、CLOCK、ADIPOQ和PNPLA3等基因中的变异。近期，研究已扩展至遗传风险评分和多基因风险评分方法，从而对遗传易感性提供更全面的评估。本文献综述总结了MedDiet与T2D、肥胖、MetS、MASLD及相关心血管代谢特征之间基因-饮食交互作用的现有证据，并强调了从候选基因方法向聚合遗传风险模型的转变。总体而言，现有文献提示MedDiet的有益效应在不同遗传易感水平下均可观察到，而支持临床相关基因-饮食交互作用的证据仍具异质性且有限。在基因导向的MedDiet推荐可常规应用于临床实践之前，仍需更大规模、多祖先背景且设计严谨的前瞻性研究。
论文主体内容总结
1. 引言
代谢性疾病及相关心血管代谢疾病涵盖肥胖、T2D和MASLD等一系列复杂疾病，以肥胖相关胰岛素抵抗、血脂异常、血糖调节异常、高血压和慢性低度全身性炎症为特征。过去三十年间，多数代谢疾病及其危险因素的负担持续增加，其中T2D和肥胖增长最快。遗传易感性在个体间疾病风险、进展和临床结局的差异中发挥关键作用。全基因组关联研究（GWASs）和全外显子组测序已鉴定数百个与肥胖、T2D、MASLD及相关心血管代谢特征相关的位点。然而，单个遗传变异效应量通常较小，提示环境与生活方式因素以及基因-环境交互作用对疾病发生发展具有重要贡献。地中海饮食（MedDiet）被公认为最健康的膳食模式之一，其心血管代谢益处归因于降脂、抗炎、抗氧化和胰岛素增敏等综合效应。近年遗传流行病学进展推动了遗传风险评分（GRSs）和多基因模型的发展，为精准膳食策略开辟了新途径。
2. 文献检索策略
本综述基于2026年7月在PubMed进行的定向文献检索，涵盖三个核心概念：MedDiet及地中海膳食模式、遗传易感性（包括个体遗传变异和聚合遗传风险指标）、以及代谢特征和疾病。检索词包括“Mediterranean diet”“genetic variant”“SNP”“genetic risk score”“polygenic risk score”“gene–diet interaction”“nutrigenetics”“obesity”“type 2 diabetes”“metabolic syndrome”“MASLD”等。纳入标准为：研究遗传变异或遗传风险评分与MedDiet依从性及其主要膳食成分之间的交互作用，并评估代谢特征或代谢疾病结局。检索不受研究设计或人群限制，观察性和干预性研究均纳入考虑。
3. 代谢性疾病的遗传结构
双生子及家系研究显示代谢疾病具有部分遗传性，肥胖遗传度约40–70%，T2D高达72%，MetS为27–64%，MASLD为30–60%。GWASs通过全基因组分析数百万个单核苷酸多态性（SNPs），鉴定出大量与代谢特征和疾病相关的位点，较传统候选基因方法取得重大进展。
3.1. 2型糖尿病的遗传决定因素
T2D约占全球糖尿病病例的90–95%，其多基因形式反映胰岛素分泌受损、胰岛素抵抗与遗传易感性之间的交互作用。近期多祖先GWAS分析已鉴定611个T2D相关位点对应的1289个独立关联信号。转录因子7类似物2（TCF7L2）基因的rs7903146 T风险等位基因是最强且最广泛复制的T2D遗传决定因素，赋予约1.4倍风险增加。SLC30A8基因编码锌转运体8（ZnT8），其rs13266634（R325W）变异中C风险等位基因与T2D风险增加相关，纯合子携带者第一时相胰岛素分泌降低19%。PPARG基因编码过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），其Pro12Ala多态性中Ala12等位基因与T2D风险适度降低相关。
3.2. 肥胖和脂肪量的遗传决定因素
肥胖多为多基因性，反映众多常见变异的累积效应。GWASs已鉴定数百个与体质指数（BMI）和肥胖相关的位点，其中97个BMI相关位点富集于下丘脑和垂体等食欲调节相关脑区。FTO基因的rs9939609和rs1421085变异是最广泛研究的肥胖相关变异，每个风险等位基因与约1–1.5 kg较高体重及20–30%肥胖风险增加相关。MC4R基因的rs17782313风险C等位基因与较高BMI和肥胖风险增加相关，携带者表现出食欲调节异常。
3.3. 代谢综合征及心血管代谢相关特征的遗传决定因素
MetS以中心性肥胖、致动脉粥样硬化性血脂异常、血压升高和血糖调节受损等心血管代谢异常聚集为特征。ADIPOQ基因编码脂联素，其rs2241766（+45T>G）和rs1501299（+276G>T）变异与MetS风险增加相关。LPL基因编码脂蛋白脂肪酶，其Ser447Ter（S447X）变异与MetS风险降低37%相关。APOA5基因的rs662799（?1131T>C）变异与较高甘油三酯（TG）水平及MetS风险增加32–43%相关。IRS1基因的rs2943641变异与胰岛素抵抗和高胰岛素血症相关。此外，昼夜节律基因如CLOCK、BMAL1（ARNTL）、PER和CRY通过调节葡萄糖和脂质代谢、能量平衡及激素稳态，构成代谢疾病遗传易感性的另一层面。
3.4. 代谢功能障碍相关脂肪性肝病的遗传决定因素
MASLD以超过5%肝细胞脂肪蓄积为特征，并伴有至少一项心血管代谢危险因素。PNPLA3基因的rs738409 C>G（I148M）变异是最广泛复制的MASLD遗传决定因素，GG基因型携带者MASLD风险约增加两倍。TM6SF2基因的rs58542926 C>T（E167K）变异降低极低密度脂蛋白（VLDL）介导的脂质分泌，促进肝脏脂肪蓄积，成人OR为1.62，儿童OR为2.87。GCKR基因的rs1260326 C>T（P446L）变异通过增强肝糖酵解和促进从头脂肪生成而增加MASLD风险，rs780094变异的合并OR为1.18–1.38。
4. 从单个变异到遗传风险评分
4.1. 从GWAS关联到聚合遗传风险
GWASs已鉴定超过625,000个变异-特征关联，涵盖超过15,000种特征和疾病结局。然而，GWAS相关变异仅能解释复杂特征遗传度的一小部分，且不一定对应因果变异。基因-基因和基因-环境交互作用可能贡献部分未解释的遗传变异。
4.2. 遗传评分：GRS、PGS和PRS
多基因评分（PGSs）通过将多个变异的等位基因计数按其效应量加权整合为单一定量易感性指标。多基因风险评分（PRS）常用于疾病易感性评估。PRS构建通常涉及基于连锁不平衡（LD）的剪枝或聚集以减少冗余。PRS可提供比单个变异更全面的遗传易感性评估，但面临跨祖先人群可转移性差、主要捕获常见变异、未纳入环境因素等挑战。
4.3. 在代谢性疾病中的应用
在T2D中，PRS每个标准差增加与诊断年龄提前1.37年和一年随访期内T2D发生风险增加43%相关。通路特异性PRS可表征T2D遗传异质性，胰岛素缺乏和脂肪营养不良通路高遗传风险者T2D诊断提前8.2年。在肥胖中，基于210万个常见变异的BMI多基因评分与儿童期体重差异逐渐增大至18岁约12 kg相关。多祖先PGS解释了欧洲裔英国生物库参与者17.6%的BMI变异。在MASLD中，MASLD特异性PRS与严重肝病（HR=3.15）、T2D（HR=2.81）和冠状动脉疾病（HR=1.36）相关。复合评分整合20个代谢特征的跨祖先GWAS数据，可识别代谢多病共患风险增加的个体。
5. 地中海饮食-基因交互作用在代谢性疾病中的作用
MedDiet以高摄入植物性食物、橄榄油、全谷物、豆类、坚果和鱼类为特征，脂肪占总能量比例较高，主要来自单不饱和脂肪酸（MUFA）。MedDiet的效应可能因个体遗传背景而异，支持基因-饮食交互作用在调节心血管代谢风险中的潜在作用。需注意MedDiet并非单一标准化膳食暴露，不同研究采用不同膳食指数和干预方案。
5.1. 候选基因研究的证据
5.1.1. 2型糖尿病
在7052名高心血管风险参与者中，FTO rs9939609和MC4R rs17782313与MedDiet依从性在T2D风险方面存在显著交互作用，高依从性可减弱风险变异的有害效应。PREDIMED研究中，TCF7L2 rs7903146与空腹血糖的关联仅在低MedDiet依从性者中显著。CLOCK rs4580704 G等位基因携带者在MedDiet干预组中T2D风险较低，但交互作用仅达临界显著。
5.1.2. 肥胖和脂肪量
3年营养干预研究中，FTO rs9939609 A等位基因携带者在MedDiet补充初榨橄榄油或坚果组中体重增长较低，但正式基因-饮食交互作用检验未达统计学显著。意大利随机试验中，FTO rs9939609与MedDiet在总身体脂肪变化方面存在显著交互作用。IL6 ?174G/C（rs1800795）多态性与MedDiet干预在体重变化方面存在显著交互作用，CC基因型携带者在MedDiet补充初榨橄榄油组中体重增长最低。TCF7L2变异与MedDiet依从性在波多黎各成年人中观察到显著交互作用。
5.1.3. 代谢综合征
MLXIPL rs3812316与基线MedDiet依从性在高甘油三酯血症方面存在显著交互作用。CETP rs3764261与膳食模式在HDL胆固醇和TG浓度方面存在显著基因-饮食交互作用。CLOCK rs1801260与膳食模式在胰岛素浓度、稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和定量胰岛素敏感性检查指数（QUICKI）方面存在显著交互作用。ADIPOQ变异与MedDiet依从性之间未观察到显著交互作用。
5.1.4. 代谢功能障碍相关脂肪性肝病
英国生物库21619名参与者中，MedDiet依从性与PNPLA3和TM6SF2变异在肝脏脂肪含量（LFC）方面存在显著交互作用，PNPLA3 GG纯合子中MedDiet依从性与LFC的关联强度是CC纯合子的3.8倍。土耳其随机对照研究中，PNPLA3基因型与膳食干预在受控衰减参数（CAP）、肝脏硬度测量（LSM）或体重方面无显著交互作用。
5.2. 遗传风险评分研究的证据
EPIC-InterAct研究中，基于49个T2D相关变异的GRS与T2D发病强烈相关，但未观察到显著的GRS × MedDiet交互作用。德黑兰血脂与葡萄糖研究中，基于6个肥胖相关变异的FTO相关GRS与MedDiet依从性在肥胖风险方面存在显著交互作用。HELENA欧洲青少年研究中，21个SNP组成的肥胖GRS与MedDiet依从性在BMI、腰围（WC）和MetS评分方面存在显著交互作用。Food4Me研究中，14个变异组成的多特征GRS与MedDiet依从性仅在循环类胡萝卜素浓度方面存在显著交互作用。英国生物库中，肝脏脂肪变性PRS与MedDiet依从性在LFC和肝脏炎症纤维化标志物cT1方面存在显著交互作用。
5.3. 跨疾病综合
候选基因研究构成较大比例的证据，在T2D、肥胖和MetS中报告了统计学显著的交互作用，但结果异质且缺乏独立复制。GRS和PRS方法提供更广泛的遗传易感性评估，但研究较少。效应修饰最一致的证据来自肥胖和MASLD，但即使在这些疾病中也仅在部分研究中观察到显著交互作用。T2D和MetS的证据更为异质，多项研究报告独立遗传和膳食关联或基因型依赖性反应而无正式交互作用证据。
6. 挑战与未来展望
现有证据的显著异质性使研究间直接比较和确定性结论的得出受限。即使在同一代谢疾病内，研究在遗传变异选择、膳食暴露评估、人群特征和代谢结局方面存在差异。多数现有文献来自欧洲裔人群，限制了向其他祖先背景人群的推广性。未来需更大规模、多祖先、设计严谨的前瞻性队列和随机膳食干预研究，以确定遗传风险评分能否可靠识别从MedDiet中获得差异性代谢或肝脏益处的个体。在基因导向的MedDiet推荐常规应用于临床实践之前，仍需建立可复制且临床可操作的基因-饮食交互作用证据。
