《International Journal of Molecular Sciences》：Central Nervous System Toxoplasmosis Beyond HIV in Patients with Hematologic Malignancies: A Contemporary Narrative Review and Illustrative Case Synthesis
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弓形虫病是免疫受损个体中的重要机会性感染，通常由潜伏性刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）感染再激活所致。中枢神经系统（CNS）弓形虫病最常见表现为弓形虫脑炎（TE），在血液系统恶性肿瘤患者及造血干细胞移植（HSCT）后患者中罕见，但该病危及生命且
弓形虫病是免疫受损个体中的重要机会性感染，通常由潜伏性刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）感染再激活所致。中枢神经系统（CNS）弓形虫病最常见表现为弓形虫脑炎（TE），在血液系统恶性肿瘤患者及造血干细胞移植（HSCT）后患者中罕见，但该病危及生命且可能被低估。本叙述性综述整合了关于刚地弓形虫持续存在与再激活、治疗相关免疫功能障碍、诊断、管理、预防及分子监测的分子学、免疫学、临床及移植相关证据。风险反映累积性免疫抑制，尤其是T细胞重建受损、淋巴细胞清除治疗、糖皮质激素暴露、血细胞减少、低丙种球蛋白血症以及缺乏或无效的预防措施。典型的环状强化病灶、阳性血清学及脑脊液中可检测到的刚地弓形虫DNA均可能缺如。因此，诊断需整合免疫与治疗史、磁共振成像、分子学检测，并在必要时结合组织病理学检查。当临床怀疑度较高时，不应延迟经验性治疗；但应在可行时获取诊断标本，并同时进行鉴别诊断评估。在血清阳性的异基因HSCT受者中，甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（trimethoprim–sulfamethoxazole）预防联合定量PCR监测仍是最为确立的预防策略。
1. 引言
刚地弓形虫是一种全球分布的细胞内原虫，初次感染后可建立终身潜伏感染，尤其在中枢神经系统和视网膜。免疫功能正常者通常无症状，而细胞免疫受损可导致寄生虫再激活和不受控制的复制。弓形虫脑炎（TE）历史上主要被视为AIDS定义性机会感染，但在高效抗逆转录病毒治疗时代，HIV阴性的免疫抑制人群中日益被认识，包括血液恶性肿瘤患者和造血干细胞移植（HSCT）受者。该人群中，CNS弓形虫病的诊断因非特异性神经表现、不典型影像学以及假阴性血清学或分子检测而复杂化。本综述聚焦CNS累及，整合治疗相关免疫功能障碍与临床、影像、诊断和管理证据。
2. 文献检索方法
2.1 信息来源与检索策略
本文为叙述性临床综述而非系统综述。检索了PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science，时间从建库至2026年7月23日，限定英文发表。检索词涵盖刚地弓形虫、弓形虫脑炎、脑弓形虫病、CNS弓形虫病、血液恶性肿瘤、HSCT、免疫抑制治疗、神经影像、诊断、治疗、预防、再激活和分子监测等，并筛查相关参考文献列表。
2.2 资格判定、筛选与证据选择
纳入临床与队列研究、病例系列、病例报告、移植监测研究、实验与转化研究、临床指南及综述。由两位作者独立筛选标题和摘要，随后进行全文评估，通过讨论解决分歧。排除未涉及CNS弓形虫病或缺乏临床/机制相关信息的文献，并优先使用同行评审文献。HIV阳性人群的证据仅在其机制、诊断、影像或治疗原则适用于HIV阴性免疫抑制患者时被选择性保留。
2.3 证据分级与示例病例选择
对于流行病学、风险因素、诊断性能、预防、治疗和结局问题，赋予队列研究、病例系列、移植监测研究、指南及系统/量化综述更大的解释权重；单个病例报告主要用于说明少见临床或影像表现、诊断陷阱和不典型病程。示例病例报告作为说明性临床综合而非系统性病例系列，纳入HIV阴性血液恶性肿瘤和/或HSCT患者发生CNS弓形虫病的报告，要求提供潜在血液病、免疫抑制治疗或移植状态、临床/影像表现、诊断方法、治疗和结局等充分信息，并排除重复报告、HIV相关病例和证据不足病例。
2.4 诊断确定性与疾病范围
采用操作化框架将诊断确定性分为确诊、很可能和可能的CNS弓形虫病。确诊要求CNS组织中直接组织病理学或细胞学证实刚地弓形虫；很可能指临床和影像表现符合且得到微生物学或分子学证据支持，最常见为脑脊液PCR检出T. gondii DNA；可能指临床和影像学相符但缺乏直接微生物学或组织病理学确认，且无其他可充分解释的替代诊断。对特异性治疗的反应被视为支持性而非确定性证据。诊断确定性与疾病范围分别评估，根据有无记录的脑外疾病分为仅CNS弓形虫病或伴CNS累及的播散性弓形虫病；孤立DNA血症不足以诊断播散性疾病。
3. 中枢神经系统持久存在与再激活的生物学基础
胃肠道是主要入侵门户，速殖子经血液播散通过内皮直接作用、内皮紧密连接旁细胞迁移、跨细胞穿越血脑屏障及白细胞介导的“特洛伊木马”机制进入CNS。在神经组织内，速殖子分化为缓殖子并形成持久存在的组织包囊，主要位于神经元，也可感染星形胶质细胞。慢性CNS感染的控制主要依赖以IL-12–IFN-γ轴为中心的细胞免疫。IFN-γ促进CD4
+和CD8
+ T细胞募集与激活，并诱导限制寄生虫复制的机制；人类细胞中包括吲哚胺2,3-双加氧酶1依赖的色氨酸耗竭，与小鼠模型存在物种差异。CD8
+ T细胞通过细胞因子和穿孔素依赖的细胞毒性发挥作用。寄生虫通过TgIST、ROP5、ROP18和ROP17等效应因子对抗宿主免疫。在血液恶性肿瘤患者中，潜在疾病和治疗相关免疫功能障碍可破坏该平衡，导致缓殖子向速殖子转化、再激活和CNS组织损伤。
4. 免疫抑制的净状态与治疗相关风险
血液恶性肿瘤患者对CNS弓形虫病的易感性反映疾病相关和治疗相关免疫功能障碍的累积效应。证据支持评估累积性或净免疫抑制状态，而非将风险归因于单一治疗药物。
4.1 造血干细胞移植
异基因HSCT是最明确的非HIV再激活场景。一项系统综述纳入38,751例HSCT受者，报告弓形虫病总体中位患病率为2.14%，血清阳性受者中为7.51%。多中心研究显示多数患者移植前血清阳性，急性移植物抗宿主病和无弓形虫活性预防常见。监测研究进一步支持移植后再激活与受体血清阳性、急性GVHD、预处理强度、糖皮质激素暴露及预防缺失或中断相关。T细胞重建延迟和持续免疫抑制延长易感期，CNS弓形虫病可表现为孤立脑病或播散性感染的一部分。
4.2 嘌呤类似物与其他淋巴细胞清除治疗
嘌呤类似物（尤其是氟达拉滨）可导致持久且严重的T细胞耗竭，已有含氟达拉滨方案后发生CNS弓形虫病的报道。抗CD52单抗阿仑珠单抗引起持续淋巴细胞耗竭，也与再激活相关。克拉屈滨暴露后的病例报道仅为假设提示，未确立因果关系。
4.3 B细胞靶向治疗
抗CD20单克隆抗体（如利妥昔单抗、奥妥珠单抗）导致长期B细胞耗竭、低丙种球蛋白血症和体液免疫受损，并可能降低血清学检测可靠性。由于潜伏感染控制主要依赖细胞免疫，抗CD20暴露应视为更广泛净免疫抑制状态的一部分，而非独立风险因素。相关病例通常还合并其他治疗或疾病相关免疫异常。
4.4 CAR-T细胞疗法与其他当代治疗
CAR-T细胞治疗后已有CNS弓形虫病（包括脑病和伴CNS累及的播散性感染）报道，部分病例最初被误诊为免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。这些报告提示鉴别诊断意义，但未确立CAR-T疗法为独立风险因素。受累患者通常经过大量预处理，可能有HSCT史、淋巴细胞清除化疗、长期糖皮质激素或额外免疫抑制。也有在来那度胺维持治疗和泊马度胺-地塞米松治疗期间发病的报道。
4.5 示例病例综合
所选择的病例显示B细胞和T细胞淋巴样肿瘤、急性白血病和多发性骨髓瘤的异质性谱系。多数患者近期或长期接受抗肿瘤治疗、HSCT，或存在持续淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少或低丙种球蛋白血症。未经治疗的毛细胞白血病患者发生CNS弓形虫病的报道提示，单纯疾病相关免疫缺陷偶尔也可能足以允许再激活。该综合为定性总结，而非全部已发表病例的完整列举。
5. 临床表现与警示信号
CNS弓形虫病的临床表现在血液肿瘤患者中异质且常非特异，多在数天至数周内亚急性演变。常见表现包括精神状态改变、局灶性神经功能缺损、癫痫发作、头痛、失语或构音障碍、步态障碍和共济失调；也有视野缺损、复视、周围性面神经麻痹、精神症状和脊髓为主疾病等不典型表现。发热并不恒定且缺乏诊断特异性。鉴别诊断包括潜在恶性肿瘤CNS复发、进行性多灶性白质脑病、治疗相关神经毒性、血管并发症和其他机会性感染。文中列出临床和风险相关提示线索，强调无发热、无脑膜刺激征、无明显CSF异常或典型环状强化均不应延误评估。
6. 中枢神经系统弓形虫病的神经病理学表现
在重度免疫抑制患者中，实质性CNS弓形虫病最常见表现为TE，病理上以进行性坏死性炎症为特征。存在两种部分重叠的模式：一是脓肿样坏死性模式，与潜伏组织包囊再激活和速殖子增殖有关，病变常累及灰白质交界、基底节和丘脑，组织学上中央坏死区周围为炎性边缘，含细胞内和细胞外速殖子及残留组织包囊；二是以血管为主的模式，反映寄生虫侵入内皮或血管周围细胞，引起增殖性或坏死性血管炎、管腔闭塞、血栓形成、出血和继发性梗死。组织病理学需与原发性CNS淋巴瘤、白血病或淋巴瘤继发累及、脑结核瘤、真菌脓肿及转移瘤等鉴别，且弓形虫病可能与其他机会性感染或肿瘤共存。
7. 神经影像学表型与鉴别诊断
神经影像对初步评估至关重要，但在血液肿瘤患者中解读尤其困难。HIV相关TE典型表现为多发环状强化病灶伴周围血管源性水肿和占位效应，常累及基底节、皮质髓质交界和深部灰质结构。在血液恶性肿瘤或HSCT患者中，影像谱更广，可表现为孤立病灶、强化弱或缺如、出血性病变、弥漫白质异常、脊髓受累和淋巴瘤样肿块。偏心性和同心性靶征是支持性但敏感性低的影像学征象；在B细胞恶性肿瘤相关病例中，偏心靶征仅在少数有影像数据的病例中被识别，同心性靶征未见报告，且新近确诊的病例在初次影像上仅在回顾时识别出这些征象。因此，缺乏典型环状强化或靶征不应实质降低临床怀疑。主要鉴别诊断是概率性的，需结合治疗史、免疫状态和微生物学检测综合判断。
8. 诊断策略与主要陷阱
诊断需整合临床、影像、血清学、分子学及选择性组织病理学证据，没有任何单一检测可在所有患者中确认或排除CNS弓形虫病。脑脊液PCR检出T. gondii DNA是最有价值的确认方法之一，但敏感性可变，假阴性可源于低虫荷、局灶或分隔性感染、采样时机或既往抗弓形虫治疗。在部分病例中，尽管脑脊液检测阴性，活检或尸检仍确认感染。血PCR提供补充证据，尤其适用于HSCT后或播散性疾病，但阴性不能排除孤立CNS感染。PCR靶标严重影响分析敏感性：B1基因约35拷贝/基因组，而非编码REP-529重复序列约200–300拷贝/基因组，后者通常更敏感。抗T. gondii IgG仅提示既往暴露，不能确立活动性疾病；阴性血清学在深度免疫缺陷或B细胞耗竭治疗下可能不可靠。靶向二代测序（tNGS）和血浆微生物游离DNA（mcfDNA）测序可作为常规检测不确定时的辅助方法。当病变进展、临床/影像不典型、分子检测持续阴性或需排除CNS淋巴瘤等竞争性诊断时，应及时考虑组织学诊断；取样误差存在，因此高怀疑度下非诊断性组织应使用寄生虫特异性免疫组化和分子检测复查。
9. 治疗、预防与分子监测
9.1 经验性与确定性治疗
CNS弓形虫病的管理因血细胞减少、器官功能障碍、多药并用、肠吸收受损和免疫抑制治疗而复杂化。针对这些人群的确定性证据有限，ECIL-9推荐大多来自HIV相关TE经验。基于免疫抑制背景、临床表现和影像学具有高临床可能性时应立即启动抗弓形虫治疗，血PCR或血清学阴性不能单独排除诊断。经验性治疗应与寻找竞争性诊断并行。乙胺嘧啶联合磺胺嘧啶和亚叶酸仍是首选方案；乙胺嘧啶-克林霉素用于不耐受磺胺嘧啶者；甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）口服或静脉治疗剂量在乙胺嘧啶不可及或无法口服时是可接受替代方案。治疗需根据神经严重程度、骨髓储备、肝肾功能、肠吸收、既往预防和药物相互作用个体化。
9.2 治疗、疗程与疗效评估
已确诊弓形虫病的治疗至少持续6周，若存在广泛临床或影像病变或6周时反应不完全则应延长。疗效评估需整合临床、影像和分子学发现。ECIL-9建议通过间隔7天连续两次血qPCR阴性证明分子清除，其他既往阳性的非血标本（包括脑脊液）也至少一次阴性。寄生虫清除和临床恢复可能不同步，需结合临床解读qPCR动力学。尽管治疗充分但临床或影像持续恶化时，应重新评估药物暴露和吸收、治疗充分性及竞争性诊断，并在适当时考虑组织诊断。免疫抑制应尽可能减轻。不常规推荐辅助糖皮质激素，仅限于严重占位效应、中线移位、颅内压增高等情况，且必须与有效抗寄生虫治疗同时使用，并采用最低有效剂量和最短疗程。
9.3 一级预防、qPCR监测与先发性治疗
ECIL-9推荐对所有血清阳性异基因HSCT受者进行T. gondii一级预防，首选TMP-SMX。预防应在移植后尽快开始，最晚不迟于中性粒细胞植入后；因潜在骨髓毒性，植入前通常避免使用。至少持续6个月，并在持续免疫抑制或免疫重建延迟时延长。血清阳性异基因HSCT受者推荐进行血qPCR监测，即使接受TMP-SMX，因为可能发生突破性再激活。筛查自移植开始，至少每周一次至第100天，至少每两周一次至第180天，频率根据随访和免疫抑制强度调整。首次血qPCR阳性后，理想应在48–72小时内重复检测，并在开始治疗前留取标本但不能因等待确认而延误治疗。同时应评估器官累及，特别是CNS、肺和眼部。先发性治疗期间应至少每周监测qPCR以评估虫荷动力学。若重复qPCR阴性，是否继续或停止治疗需根据免疫抑制程度和临床背景个体化；若停止治疗，应维持有效预防和持续分子监测。若继续先发性治疗，应直至间隔7天连续两次血qPCR阴性。
9.4 二级预防
在先发性治疗后，或已确诊弓形虫病治疗后再激活风险持续存在时，应考虑二级预防，并继续进行qPCR监测，直至临床相关免疫抑制或低CD4计数缓解。预防药物和持续时间需根据免疫重建、持续免疫抑制治疗、既往预防和治疗方案以及耐受性个体化。
10. 地理背景与国际适用性
CNS弓形虫病的临床背景存在显著地域差异。基线T. gondii暴露决定处于再激活风险的血液肿瘤患者比例，从而影响预测概率。全球血清阳性率异质性显著，南美和非洲的合并估计值尤其高，欧洲内部也有区域差异。这些流行病学差异在解读血清学状态、评估再激活风险和确定进一步诊断阈值时具有临床意义。地理差异也延伸至虫株群体结构：欧洲以II型为主，南美遗传多样性显著，非洲和亚洲具有不同区域模式。诊断和治疗策略的国际适用性还受实验室基础设施和药物可及性影响；qPCR等先进技术在高资源中心更易获得，而资源有限地区可能更多使用常规或巢式PCR；部分国家乙胺嘧啶可及性受限，将增加对TMP-SMX替代方案的依赖。
11. 证据基础的限制与未来方向
现有证据以个案报告和小型病例系列为主，存在发表偏倚、选择性报告以及严重/非典型/致死病例的过度代表。诊断确定性不一，免疫状态、CD4
+ T细胞计数、血清学状态、预防及治疗暴露等信息报告不一致。许多患者存在多重并发风险因素，难以将再激活可靠归因于特定药物。叙述性综合不是系统性选择，不应视为全面枚举；缺乏人群分母也妨碍估计发病率、预后和治疗效果。未来研究应区分异基因HSCT确立场景与其他筛查/预防策略尚不确定的人群。在血清阳性异基因HSCT受者中，应优化预防持续时间、分子监测间隔、先发性治疗阈值、突破性再激活管理和免疫重建后预防停止标准。在非移植血液肿瘤患者、标准自体HSCT受者和CAR-T治疗患者中，需要前瞻性研究确定哪些风险特征值得基线血清学筛查、连续qPCR监测或一级预防。tNGS和mcfDNA等新方法需要在前瞻性队列中评估诊断灵敏度、特异性、周转时间、增量价值及假阳性可能性。多中心注册登记平台采用标准化定义，有助于提供人群分母并阐明当代发病率、预后和治疗相关风险。此外，限定英文文献可能引入语言和地域选择性偏倚。
12. 结论
CNS弓形虫病应作为深度免疫抑制的血液恶性肿瘤患者出现新发或进展性神经综合征时的重要鉴别诊断，即使血清学、脑脊液qPCR或神经影像结果不明确。诊断评估应整合累积免疫抑制负担、神经影像、分子检测和竞争性诊断，并在不确定性持续时尽早考虑组织学诊断。在血清阳性异基因HSCT受者中，TMP-SMX预防和qPCR监测仍是最为确立的预防策略；其他血液肿瘤人群尚无足够证据支持常规监测。需要前瞻性多中心研究验证风险分层和管理路径。
