《International Journal of Molecular Sciences》：Prometheus’s Fire, Part I: The Flight of Icarus—Molecular Mechanisms Underlying Adipose Tissue Dysfunction in Obesity: From Adaptive Hyperplasia to Pathological Hypertrophy
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摘要专业翻译
肥胖是一种异质性疾病，其心血管代谢风险不仅取决于脂肪组织总量，还取决于脂肪组织扩张并维持代谢功能的能力。本叙述性综述提供了一个整合的、以证据权重大小为基础的分子框架（这也是本工作的核心原创贡献），用于理解最初具有适应性的脂肪组织扩张如何转变为病理
摘要专业翻译
肥胖是一种异质性疾病，其心血管代谢风险不仅取决于脂肪组织总量，还取决于脂肪组织扩张并维持代谢功能的能力。本叙述性综述提供了一个整合的、以证据权重大小为基础的分子框架（这也是本工作的核心原创贡献），用于理解最初具有适应性的脂肪组织扩张如何转变为病理性肥大和自我维持的免疫代谢功能障碍。研究人员检视了脂肪生成受损、血管生成和细胞外基质重塑障碍如何与线粒体和内质网应激、氧化应激、缺氧及脂毒性共同作用，破坏脂肪细胞稳态。研究特别关注NLRP3炎症小体，将其定位于一个更广泛的信号网络中，该网络包括JNK、IKKβ/NF-κB、TLR4和cGAS–STING信号通路，作为代谢危险信号的分子整合器。研究进一步探讨了脂肪因子重塑、脂联素介导保护作用的丧失以及增强的瘦素信号如何与免疫细胞募集相互作用，建立自我放大的炎症回路。证据按实验、转化和人体水平进行分层；一个汇总表格将每种机制映射到其证据强度和当前临床相关性。该框架解释了具有相似肥胖程度的个体之间代谢表型异质性的原因，并为普罗米修斯之火系列的第二和第三部分奠定了分子基础。
论文主体内容总结
2. 过量脂肪组织积累是否必然导致亚临床炎症？
过量脂肪组织积累并不产生统一的炎症或代谢表型。具有相似肥胖程度的个体在脂肪分布、脂肪细胞形态、脂肪生成能力和炎症活动方面可能存在显著差异，支持组织功能和分布提供超出总脂肪量之外信息的观点。代谢健康型肥胖（MHO）和代谢不健康型肥胖（MUO）体现了这种异质性，尽管这些表型是动态而非固定的。脂肪组织被视为一个动态的内分泌、代谢和免疫器官，脂肪细胞、免疫细胞、血管结构和细胞外基质成分共同调节脂质储存、内分泌信号、胰岛素敏感性和局部炎症张力。增生和肥大不应被解释为互斥或必然连续的阶段，它们可在同一体内共存，并在皮下和内脏脂肪库中表现不同。当适应性新脂肪细胞募集、血管化和基质重塑相对于脂质储存需求变得不足时，代谢风险趋于增加。
3. 适应性脂肪组织扩张：从增生到肥大
脂肪组织可通过募集新脂肪细胞和增大现有细胞来适应持续的能量过剩。增生性扩张通常被认为更具代谢适应性，因为它将脂质分配到更多数量的脂肪细胞中，而过度肥大与代谢灵活性受损相关。脂肪生成主要由PPARγ和C/EBPα协调，并依赖于充足的前体细胞可用性、血管生成和细胞外基质重塑。当脂质储存需求日益超过脂肪生成、血管或结构适应能力时，现有脂肪细胞的增大变得更加突出。肥大具有临床相关性，因为较大的脂肪细胞与脂质缓冲能力受损、内分泌功能改变和细胞应激相关。组织扩张模式因此塑造了肥胖的炎症和代谢后果，而增生与肥大之间的相对平衡仍具有脂肪库和情境特异性。
4. 从脂肪细胞肥大到免疫代谢功能障碍的分子转变
脂肪细胞肥大与一系列相互依赖的应激反应相关，而非单一主导的炎症通路。脂毒性、缺氧、线粒体和内质网应激及氧化应激可激活JNK、IKKβ/NF-κB、TLR4和炎症小体信号通路，而线粒体损伤也可能激活cGAS–STING通路。持续的脂质超负荷增加游离脂肪酸（FFA）、神经酰胺和活性氧（ROS），损害线粒体和内质网稳态，并在血管适应不足时促进局部缺氧和HIF-1α依赖性反应。人体证据在脂肪细胞肥大、内脏肥胖、脂肪因子谱改变、巨噬细胞积累、全身炎症和胰岛素抵抗之间的表型关联方面最为有力。线粒体功能障碍、内质网应激、缺氧和NLRP3相关信号得到趋同的人体组织观察和实验研究的支持，但因果顺序和在人体中的定量贡献仍未完全明确。JNK、IKKβ/NF-κB和TLR4信号提供了代谢应激、炎症基因表达和胰岛素作用受损之间的主要联系。NLRP3–caspase-1信号代表一个额外的整合节点，可加工IL-1β和IL-18并放大炎症反应，但与上述通路并行运作。在组织水平上，脂肪因子分泌改变和单核细胞/巨噬细胞募集进一步强化该网络。脂联素减少、瘦素和促炎介质增加，以及受损脂肪细胞周围的冠样结构（CLS）与功能障碍性脂肪组织相关。纤维化细胞外基质重塑降低组织顺应性和脂肪生成可塑性，将结构重塑与脂质缓冲受损联系起来。
5. 脂肪组织可扩张性的决定因素：为什么脂肪组织会变得功能失调？
5.1 发育和遗传决定因素：脂肪生成能力在个体间差异显著。儿童和青少年时期脂肪组织保留相对较高的前体细胞能力，随年龄增长和代谢应激积累而下降。PPARγ活性、脂肪因子信号和前体细胞反应性的遗传变异有助于个体间可扩张性的差异。
5.2 血管生成作为脂肪组织扩张的限制因素：血管适应在脂肪组织可扩张性的决定因素中尤为关键。增生性扩张需要协调的血管生成以供应新形成的脂肪细胞氧气和营养。血管内皮生长因子（VEGF）依赖性血管重塑是慢性能量过剩期间维持组织稳态的必要前提。当血管生成未能跟上脂肪组织生长时，氧扩散逐渐受损，导致HIF-1α激活、细胞外基质重塑和纤维化。纤维化不仅反映组织损伤，还进一步限制脂肪生成，形成自我强化的循环。
5.3 脂肪组织可塑性的内分泌和代谢调节：激素信号持续调节脂肪组织可扩张性。生理条件下，胰岛素、脂联素和PPARγ依赖性信号促进脂肪细胞分化并保持代谢灵活性。相反，胰岛素抵抗、慢性高胰岛素血症和炎性细胞因子逐渐损害脂肪生成，同时增加现有脂肪细胞的脂质流入。内分泌失调应被视为脂肪组织功能障碍的后果和重要驱动因素。
5.4 生活方式和环境因素：持续热量过剩、富含饱和脂肪酸的饮食、身体不活动和慢性代谢应激加速脂肪生成能力耗竭并促进肥大重塑。相反，规律体力活动可改善脂肪组织血管化和血管生成能力。慢性炎症本身成为组织重塑的主动决定因素，肥大脂肪细胞和浸润巨噬细胞释放的促炎细胞因子抑制脂肪细胞分化，建立炎症抑制脂肪生成、脂肪生成受损促进肥大、肥大放大炎症的恶性循环。
5.5 脂肪组织可扩张性作为整合概念：脂肪组织可扩张性反映了发育、遗传、血管、内分泌和环境决定因素的综合输出，具有脂肪库和个体特异性限制，目前无法通过单一验证测试测量。
6. 临床意义：从脂肪组织质量到脂肪组织功能
生物学的“脂肪组织质量”概念应与目前可测量的内容区分开来。该概念涵盖脂肪细胞大小和可扩张性、脂肪生成、血管化、纤维化和细胞外基质重塑、炎症活动、脂肪因子谱、脂质缓冲能力和胰岛素反应性代谢功能。没有单一临床测试能捕捉这一多维结构。BMI、腰围和标准代谢危险因素仍是既定且可获取的参数。CT或MRI评估的内脏肥胖具有大量人体结局证据。脂联素与瘦素比值是一个有前景的研究生物标志物，与胰岛素抵抗和脂肪功能障碍相关，但缺乏标准化临床阈值。循环神经酰胺在心血管代谢疾病中具有日益增长的预后文献，但尚未被验证为脂肪组织质量的特异性测量指标。炎症小体相关标志物、损伤相关分子模式（DAMP）和分子应激特征在肥胖风险分层中仍属实验性。目前尚无经过验证的临床方法直接量化脂肪组织可扩张性或识别适应性与病理性重塑之间的普遍边界。
7. 肥胖中脂肪组织和靶器官自我放大炎症状态的分子机制
7.1 NLRP3炎症小体：连接代谢应激与慢性免疫代谢炎症的分子枢纽：NLRP3炎症小体是胞质多蛋白信号平台，通过感知与代谢应激和细胞损伤相关的胞内危险信号，作为先天免疫反应的核心组成部分。经典NLRP3炎症小体由三个功能组分构成：传感器蛋白NLRP3（NOD、LRR和pyrin结构域蛋白3）、衔接蛋白ASC（含caspase募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白）和效应蛋白酶caspase-1。NLRP3作为胞内传感器，检测脂肪细胞功能障碍期间产生的多种损伤相关分子模式（DAMP）。该蛋白包含三个主要结构域：N端pyrin结构域（PYD）、中央核苷酸结合和寡聚化（NACHT）结构域和C端富含亮氨酸重复（LRR）结构域。ASC作为激活的NLRP3受体与procaspase-1之间的分子桥梁，激活后快速寡聚化形成ASC斑点。procaspase-1通过CARD–CARD相互作用被募集到ASC支架，自催化切割产生具有酶活性的caspase-1，启动促炎细胞因子IL-1β和IL-18的成熟。激活的caspase-1还通过gasdermin D（GSDMD）孔形成促进焦亡。
7.2 DAMP作为肥胖代谢应激的分子整合器：肥胖中NLRP3炎症小体主要由代谢应激脂肪细胞内产生的内源性DAMP激活。饱和游离脂肪酸（FFA）、神经酰胺、细胞外ATP、线粒体DNA（mtDNA）、胆固醇晶体、溶酶体组织蛋白酶和活性氧（ROS）源自不同细胞区室。脂毒性DAMP中，饱和FFA和神经酰胺是连接慢性营养过剩与炎症激活的主要介质。线粒体功能障碍可独立于NLRP3激活cGAS–STING信号通路。胆固醇晶体被脂肪组织巨噬细胞吞噬后使溶酶体失稳并释放组织蛋白酶B，促进NLRP3激活。细胞外ATP激活嘌呤能P2X7受体，诱导钾外流。ROS整合多种形式的代谢应激，通过TXNIP介导的NLRP3激活和NF-κB强化炎症基因表达。不同DAMP汇聚于共同分子程序，以钾外流为主要触发因素，导致ASC寡聚化、caspase-1激活和IL-1β及IL-18成熟。
7.3 Caspase-1作为驱动自我放大免疫代谢炎症的效应枢纽：NLRP3炎症小体激活最终将无活性的procaspase-1转化为催化活性的caspase-1。caspase-1切割GSDMD产生成孔N端片段（GSDMD-N），诱导焦亡，释放ATP、HMGB1、线粒体DNA和IL-1α。caspase-1还可切割脂肪组织中的SIRT1，损害线粒体和代谢稳态。IL-1β具有直接转化相关性，持续IL-1信号与β细胞功能障碍和胰岛素抵抗相关，IL-1拮抗剂（包括anakinra）的临床研究报告了炎症和糖代谢或β细胞相关结局的改善。
8. 脂肪因子作为免疫代谢稳态的主调控因子
脂肪组织通过分泌脂肪因子持续调节全身能量代谢、胰岛素敏感性、血管稳态和先天免疫反应。肥胖诱导整个脂肪因子网络的协调重编程：抗炎介质下降，而促进免疫激活的脂肪因子日益占主导。
8.1 脂联素——保护功能的丧失：脂联素是由成熟脂肪细胞产生的同源三聚体蛋白，以低分子量（LMW）、中分子量（MMW）和高分子量（HMW）形式循环。AdipoR1/R2受体通过衔接蛋白APPL1偶联。AdipoR1和AdipoR2激活通过LKB1刺激AMPK，抑制mTORC1和NF-κB活性，同时激活PPARα促进脂肪酸β氧化。脂联素通过T-钙黏蛋白激活神经酰胺酶活性，促进神经酰胺降解。AMPK激活可减少ROS产生，限制TXNIP从硫氧还蛋白复合物释放。脂联素与瘦素比值（AdipoQ/Lep）可能提供脂肪组织功能障碍的更广泛测量。NF-κB可抑制脂联素基因（ADIPOQ）转录，内质网应激通过IRE1α激活促进XBP1s形成，增加miR 103和miR 107表达使ADIPOQ转录本不稳定。TNFα通过JNK和AP-1转录通路干扰PPARγ活性。
8.2 瘦素——促炎作用的分子机制：瘦素通过长型瘦素受体（OB-Rb）发挥生物效应，该受体与酪氨酸激酶JAK2偶联。JAK2激活后，STAT3和STAT5及SHP-2被磷酸化激活。在免疫细胞中，瘦素激活PI3K→Akt→mTORC1通路并促进向促炎M1表型转变。瘦素激活的M1巨噬细胞产生更多TNFα、IL-6、IL-12和IL-1β。瘦素可增加巨噬细胞TLR4表达，并通过JAK2和STAT3信号增加NLRP3和pro-IL-1β表达。肥胖中高循环瘦素浓度与某些效应反应性降低共存，即瘦素抵抗，在下丘脑尤为明显，慢性瘦素暴露诱导SOCS3。外周组织的促炎反应可能在下丘脑瘦素敏感性降低时仍持续存在。
8.3 抵抗素、内脂素和趋化素：抵抗素（FIZZ3）通过Toll样受体4（TLR4）和环化酶相关蛋白1（CAP1）信号传导，TLR4激活涉及MyD88、IRAK4和TRAF6级联及p38 MAPK，促进促炎介质表达。CAP1依赖性信号可激活cAMP和PKA通路，增加MCP-1产生。内脂素（NAMPT）的生物效应取决于其细胞定位：胞内NAMPT（iNAMPT）是NAD?补救通路的关键酶，而胞外NAMPT（eNAMPT）通过TLR4和NF-κB促进促炎信号。趋化素主要通过G蛋白偶联受体CMKLR1信号传导，促进IκB磷酸化和降解，激活NF-κB，增加TNFα、IL-6和IL-1β表达，并参与浆细胞样树突状细胞、髓系树突状细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞的募集。
