简单摘要
暴露于损伤或应激条件的细胞可进入衰老状态，这是一种稳定的状态，细胞停止分裂并发生功能性变化，包括产生已知的衰老相关分泌表型因子。衰老可通过阻止受损细胞继续增殖来防止肿瘤形成，但在某些情况下，持续存在的衰老细胞也可能促进肿瘤进展。这种变异性部分可能源于细胞以不同方式剪接或开始阅读其遗传指令，产生同一蛋白的多个版本或异构体。大多数人类基因都会产生此类版本；在近一千个与衰老相关的基因中，只有少数几个曾被研究过。本综述汇总了这些异构体如何影响细胞进入、维持或逃离衰老状态。根据每项发现被验证的直接程度组织证据，可以明确哪些是已确立的，哪些是推测性的，以及最有前景的研究机会在哪里。
摘要
细胞衰老是一种由应激诱导的稳定增殖停滞状态，作为肿瘤发生的强大屏障，然而伴随其发生的衰老相关分泌表型却可能反过来促进炎症、血管生成以及导致肿瘤异质性、治疗耐药性和肿瘤干细胞出现的表型可塑性。衰老计划中一个尚未充分探索的分子层面是选择性前体mRNA剪接，该过程可生成对细胞周期阻滞、细胞凋亡和分泌程序具有功能差异性影响的蛋白质异构体。超过90%的人类多外显子基因存在选择性剪接，因此预计近1000个与衰老相关的基因中大多数都会产生多个异构体，然而在这一层面上被研究的基因不足二十个，且直接证据仅适用于其中约一半。我们综述了选择性剪接及相关机制（如选择性启动子使用和选择性阅读框选择）如何调节衰老程序的不同输出，包括承诺、持续、逃离以及SASP组成，涉及TP53/TP63/TP73家族、MDM2/MDM4和雄激素受体基因座等基因组。这些证据从直接因果操纵到相关性或机制相邻的发现不等，并按证据等级进行了明确分类。直接因果证据仍然有限，使得以异构体分辨率进行的功能验证成为该领域一个重大未满足需求。
