《Journal of Xenobiotics》：Chemical Alternatives Assessment: Progress and Perspectives in Hazard Characterization, Exposure Assessment, and Life Cycle Assessment
随着技术快速进步和工业化加速，遗留化学品（legacy chemicals）和新兴污染物（emerging contaminants）因其持久性、生物累积性和毒性，对生态环境和人类健康造成了日益严重的不利影响。开发并扩大绿色化学替代品，是降低传统危险物质暴露风险并实现可持续工业发展的关键路径。然而，为防止反复出现的“污染—替代—再污染”循环，即常被称为“遗憾替代”（regrettable substitution），亟需建立科学合理且具有前瞻性的化学替代品评估（CAA）框架。本工作系统概述了全球CAA指南的演变，并深入分析了危害表征、暴露评估和生命周期评价（LCA）三个核心领域中评估方法学的最新研究进展。研究人员强调，现代CAA正经历深刻的范式转变。危害表征正从传统体内（in vivo）实验转向以新方法学（NAMs）为支撑的预测毒理学；暴露评估正从静态、保守假设演变为精细化、动态耦合的多介质模型；LCA正从末端环境影响审计扩展到整合前瞻预测和绿色设计的源头层面干预。通过连接从微观分子机制到宏观生态系统层面结果的跨尺度见解，本研究旨在为化学替代品评估提供相对全面的方法学指导。进而，本工作为“安全可持续设计（SSbD）”化学品开发提供理论基础，并为建立面向前瞻性化学品分类和监管决策的稳健科学工具箱提供实践参考。
1. 引言（Introduction）
化学品支撑现代物质文明，但需求增长使化学品品种、应用和产量指数增加；历史不当管理导致危险化学品经空气、水、土壤释放，沿食物链生物放大并多途径暴露，威胁公共健康与生态安全。为降低风险，替代品开发被纳入化学品管理，但早期缺乏严格评价导致“遗憾替代”（regrettable substitution），如氟氯烃替代品氢氟碳化物成为强温室气体。本综述检索近十年文献，系统分析化学替代品评估（CAA）框架和方法，从系统视角整合危害表征、暴露评估和生命周期评价（LCA），并联系安全可持续设计（SSbD）和行星边界；贡献在于提供综合方法学视角而非提出新技术。
2. 化学替代品评估框架：全球演变与发展（Chemical Alternative Assessment Frameworks: Global Evolution and Development）
CAA始于美国环保署（EPA）1994年“重要新替代品政策”，首次形成国家级框架并确立“可接受风险”原则。早期TURI指南引入多指标矩阵和安全等级，Lowell框架强调闭环回收和材料循环；2009年《斯德哥尔摩公约》将替代品分析纳入国际法律文本，联合国环境规划署（UNEP）建立持久性有机污染物替代筛选标准。2010年后，德国UBA指南纳入气候和资源效率，美国EPA DfE建立危害分类；2014年美国国家研究理事会提出13步框架，被视为“金标准”，系统处理数据缺口和多标准决策。2021年欧洲化学品管理局（ECHA）要求高关注物质申请者提交替代品分析，经济合作与发展组织（OECD）发布更安全替代品识别指南；中国环境科学学会2024年发布绿色替代品评估技术指南，美国IC2发布模块化替代评估指南。
3. 危害评估：观点与研究趋势（Hazard Assessment: Perspectives and Research Trends）
3.1 关键评估观点筛选（Screening of Key Assessment Perspectives）
主要CAA框架中，人类健康危害和环境危害是通用必需指标，体现危害表征在初筛中的核心把关作用；暴露评估已被绝大多数框架纳入，表明评价从固有危害识别转向真实暴露场景风险量化。理化性质和LCA仅约半数高质量框架列为强制终点，前者预判物理危害，后者追踪摇篮到坟墓环境足迹，常作为补充输入。EPA DfE偏危害中心，UNEP、ECHA等要求生命周期思维和条件暴露映射，以避免跨介质污染转移，显示CAA向生命周期、多维和综合评价发展。
3.2 研究方法与文献计量分析（Research Methods and Bibliometric Analyses）
基于ScienceDirect和Web of Science近十年文献，经PRISMA筛选和VOSviewer关键词共现分析，人类健康仍是首要研究重点；环境危害、LCA和暴露评估研究占比相近，说明评价从孤立毒性指标转向全生命周期审视。体外和计算机替代方法论文多于传统体内测定。共现网络形成四类知识集群：定量构效关系（QSAR）、机器学习和体外测定支撑的预测毒理学；新兴污染物环境行为与生态毒性；敏感人群内分泌干扰物健康风险；LCA驱动绿色设计与循环经济。CAA正从二元毒性筛选转向预测毒理学、源头减量和生命周期可持续优化整合。
4. 人类健康与环境危害表征（Human Health and Environmental Hazard Characterization）
危害表征决定基线风险评估可靠性。传统生物实验与新兴替代方法并非互斥，而是由机制映射、数据整合和伦理进步构成的互补连续体：传统实验从宏观终点到微观机制提供毒理数据，替代方法整合体外和计算机模拟，缓解通量低和跨物种外推不确定性。动物福利、欧盟公民倡议、美国FDA现代化法案2.0等推动非动物方法。面对大规模化学品筛查，人源类器官和人群体大数据模型可阐明人类特异性机制，多种NAMs整合的下一代风险评估（NGRA）成为共识。
4.1 利用新兴技术优化传统生物测定（Optimization of Traditional Bioassays Leveraging Emerging Technologies）
动物模型对生殖发育和慢性靶器官毒性有整体价值，但在伦理和监管压力下需向高通量、精细化和减少动物演进。评估终点从死亡率扩展到生殖、形态和神经行为等多维框架，例如多营养级土壤监测矩阵、硅藻指数与水螅再生试验、秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇模型；鱼胚胎和仔鱼因福利豁免成为替代哺乳动物实验的重要模型。改良Ames试验用人细胞S9提取物模拟代谢，定量图像筛选大鼠卵巢表面图像减少组织切片。研究人员还汇总体内外NOAEL/LOAEL数据，用基准剂量（BMD）方法建立BPA替代品健康风险基准，但动物到人类外推仍不确定。
4.2 基于NAMs的多维预测表征与早期预警风险（Multi-Dimensional Predictive Characterization and Early-Warning Risk Based on NAMs）
预测毒理学（NAMs）用于在设计阶段消除危害，服务SSbD。人源细胞和类器官模型较动物替代物更敏感：人支气管上皮细胞（BEAS-2B）预测烟草烟雾和PM
2.5早期致癌事件；人肝癌细胞（HepG2）和神经球模型识别BPA替代品及DEHP代谢和神经毒性；人皮肤切片评估医疗器械刺激和热敏纸染料暴露；电纺纳米纤维膜模拟眼和肺屏障。为连接体外与体内，生理基毒代动力学（PBTK）模型和体外到体内外推（IVIVE）被用于系统效应预测；对十溴二苯乙烷等阻燃剂，结合数据挖掘、证据权重和计算毒理学量化生物累积。计算机方法如RespiraTox随机森林、CarcGC深度学习、STopTox/ADMETlab/VEGA平台及支持向量机/人工神经网络（ANN）用于呼吸道刺激、致癌性、急性毒性和纳米材料LC
50预测。类似物外推和计算机分析被认可填补数据缺口，但准确性依赖训练数据，需证据权重（WoE）整合；未来应构建“计算预测—体外验证—数据反馈—模型迭代”闭环。
4.3 人类健康与环境危害表征的技术演进与协同（Technological Evolution and Synergy in Human Health and Environmental Hazard Characterization）
危害表征正从体内动物测定转向机制驱动、数据中心的NAMs，包括体外类器官、QSAR、机器/深度学习和PBTK模型，并从优势、局限、数据依赖和监管就绪度横向比较。现代治理和药物研发对高通量、前瞻预测和伦理合规的需求，加速危害表征整合到NGRA。这不是抛弃传统实验，而是从表型观察转向危害通路机制阐明；传统表型验证与NAMs机制预测互补，构成NGRA基石。未来NAMs仍需国际监管标准化验证，并解决长期低剂量慢性协同毒性预测不足。
5. 多尺度环境与人类暴露评估（Multi-Scale Environmental and Human Exposure Assessment）
暴露评估覆盖从宏观定性筛查到微观定量测量和主动预测建模。传统模型以“暴露途径×接触率”为逻辑，依赖理化性质、监测和经验模型，如膳食砷风险、尿液生物标志物监测BPA摄入。但传统模型多采用保守“最坏情况”假设，在化学品数量快速增长和动态暴露下易高估风险，使有前景替代品初筛淘汰，存在低通量、高时间成本和效率—准确性脱节。
5.1 暴露评估的精细化与动态化（Refinement and Dynamism in Exposure Assessment）
研究人员在不改变物理框架下，通过随机公式、多介质空间耦合和生理区室机制，将确定性上限假设替换为动态概率分布。多途径算法整合粉尘摄入、皮肤接触和吸入，量化室内阻燃剂和增塑剂暴露；累积风险评估针对邻苯二甲酸酯及替代增塑剂等共享毒理机制污染物。大样本队列和多元回归可控制生活方式混杂，分离电子废物处理的职业贡献；危险废物场地通过颗粒物粒径分级和人群亚组参数提高易感人群评估分辨率。人类PBTK模型可模拟环境酚吸收、分布、代谢和排泄（ADME），多介质框架用水—沉积物—土壤—生物区联合评价PFAS。许多新替代品缺乏辛醇—水分配系数和降解半衰期，限制动态模型应用。
5.2 新型暴露评估与多介质预测建模（Novel Exposure Assessment and Multi-Media Predictive Modeling）
传统监测难以应对数万替代品，新型计算模型以QSAR、机器学习和IVIVE进行高通量筛选。整合估计每日摄入、毒理学关注阈值、计算建模和体外生物测定的策略，可处理食品接触材料中未知杂质和非有意添加物，打破“无数据、无风险”。IVIVE将体外浓度外推为可耐受每日摄入量和生物监测等效值，或通过反向毒代动力学从新生儿血清估计母体摄入。多介质环境聚集与高通量LCA结合，加权分位数和回归、贝叶斯核机器回归可量化混合物对先天性甲状腺功能减退的联合效应；USEtox等模型为钙钛矿器件生命周期设计提供指导。化妆品、个人护理品和塑料玩具中化学替代品可用耦合近场—远场暴露模型和产品摄入分数进行优先排序。EPI Suite、OECD QSAR工具箱、ConsExpo、语义网ExoMap等支持筛查、儿童暴露模拟和LCA—暴露自动耦合。计算模型适合早期虚拟筛选，但泛化能力和端到端验证仍在探索，尚未成为所有监管机构法定标准。
5.3 三代模型的协同互补关系（Synergistic and Complementary Relationships Among Three Generations of Models）
传统、精细和新型三代暴露模型并非互斥替代，而是渐进连续体，在数据基础、评估尺度和应用场景上互补。建议工作流：先用新型模拟进行高通量反向剂量—反应分析和早期风险预测，快速筛选候选物；再用精细传统方法纳入详细参数和生理机制，识别关键暴露途径和易感人群；最后用生物监测和环境监测进行终点验证。该多源数据融合可提高CAA科学性、及时性和前瞻性。但不同模型对同一替代品的安全阈值常矛盾，需采用WoE整合框架。
6. LCA从源头到末端扩展（LCA Extending from Source to Sink）
LCA是考虑多影响指标的系统性全供应链工具，逐渐成为可持续CAA基石。经典生命周期清单（LCI）数据是核心基础，但化学领域LCA已扩展到循环经济、绿色设计、前瞻评估和方法学深化。
6.1 环境影响评估（Environmental Impact Assessment）
生命周期影响评价（LCIA）扩展至原材料提取到废物处置全过程。生物基琥珀酸等绿色平台化学品显示低碳节能和较低全球变暖潜势（GWP）；但麦秸浆、剑麻纱等农业和生物质供应链揭示农药、化肥和燃煤带来的隐藏环境负担。传统LCA能提供客观多维度数据，但依赖成熟商业系统清单，对新型未商业化替代品存在时间错配和数据滞后，需转向前瞻评估。
6.2 前瞻性评估（Prospective Evaluation）
前瞻性LCA在技术工业化前预测未来情景，解决“科林里奇困境”。研究将实验室规模（TRL 3–5）外推到工业规模（TRL 9），结合共享社会经济路径（SSPs）预测纤维素纳米晶和生物基己二酸生产，识别高能耗环节；预计算g-C
3N
4光催化剂吨级生产能量惩罚，审计PHBH棕榈油和运输温室气体，并发现银纳米颗粒绿色合成工业放大可能因分离效率低导致“遗憾替代”。整合定性生命周期筛选（LiSET）与简化定量LCA的框架可用于早期技术路径调整。前瞻性LCA依赖情景假设，置信区间宽，需与闭环生产系统对齐。
6.3 循环经济/绿色设计（Circular Economy/Green Design）
LCA与循环经济、绿色设计结合推动“上游干预”。大麻基绝缘材料具负碳效益；氧化甲基醚（OMEs）以农林残余物合成气为碳源，抑制烟灰前体；PBAT由玉米秸秆合成，复合微生物肥料（CMF）替代高污染肥料，均可降低GWP并资源化废物。工业部门将城市生物废物转化为清洁能源、回收硫制聚合硫、甘油用于微藻基生物塑料增塑剂。末端（EOL）评价显示，交联聚乙烯（PEX）管道全生命周期成本和GWP优于铜管，而纤维增强聚合物（FRP）虽轻量化有利，但上游高能耗和回收困难形成可持续性悖论。LCA可破除“回收等于绿色”误解，但对单一化学物质毒理机制表征仍有限。
6.4 方法学深化（Methodological Deepening）
常规LCA面临数据缺口和毒理机制错位。机器学习和大数据用于填补盲区，如CLICC框架用基于分子结构的人工神经网络（ANN）估算供应链CO
2排放和累积能源需求，并引入功能等效因子；智能体系统整合热力学模型与LCA清单，支持生物润滑剂工艺实时设计。环境毒理学与暴露科学交叉提高毒性量化，例如在户外服装PFAS淘汰中，利用毒代动力学数据外推短链氟化替代品人类暴露模型，解决持久、移动和有毒物质表征因子盲点。方法学深化推动LCA从描述统计走向高保真机制建模。
6.5 面向以行星边界为锚点的生命周期系统（Toward Life Cycle Systems Anchored in Planetary Boundaries）
“新实体”化学品生产消费已超出地球安全运行空间。将LCA纳入绝对环境可持续评估，是弥合微观化学属性与宏观生态承载力的必要步骤。综合LCIA、前瞻评估、循环经济/绿色设计和方法学深化，整合LCA可识别和减缓“遗憾替代”，将评估窗口移至分子设计和早期研发阶段。生命周期范式将从回顾审计工具转变为上游设计路线图，为安全、绿色和可持续化学转型提供基础。
7. 结论（Conclusions）
传统模型、常规暴露评估和经典LCA构成监管风险评估工具包，主要回答单一物质是否安全；新型多介质计算模型与NAMs整合，转向多介质、多途径、全生命周期和多替代品比较，是CAA中的操作化应用。CAA回答的是在功能等效替代品中，哪一种在全生命周期和不同暴露途径下相对更安全、更可持续。CAA已从单一毒性基准的“一对一”替代转向多维系统整合，连接微观毒理机制、中观环境迁移和宏观生态结果。该整合仍处探索阶段，需进一步验证。未来CAA应发展为大数据和多尺度机制驱动的动态预测“GPS”，引导化学开发远离高风险结构警示，并实施平衡工业性能、生态安全和低碳可持续性的SSbD框架。
