基于结构MRI与静息态功能MRI的阿尔茨海默病早期诊断分类研究

《Neurology International》：Early Diagnostic Classification of Alzheimer’s Disease Using Structural and Resting-State Functional MRI

　　

摘要 背景：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种不可逆的神经退行性疾病，在轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）阶段进行早期诊断对于及时干预至关重要。尽管结构磁共振成像（structural MRI，sMRI）和静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI，rs-fMRI）提供了互补的病理学信息，但特征高度异质性以及三维深度学习网络沉重的计算负担限制了其临床转化。本研究旨在提出一种轻量级混合多模态融合模型，以克服上述局限并提高诊断效率。 方法：研究人员利用轻量级MobileViT-XS网络从灰质sMRI图像中提取全局与局部病理特征，以降低计算成本。同时，研究人员将图论应用于rs-fMRI数据，构建脑功能网络并计算全局拓扑属性。在预训练之后，研究人员进行了特征级融合，整合sMRI特征、rs-fMRI属性、人口统计学信息以及两项临床神经心理学检查结果。 结果：验证结果显示，所提出的混合模型在三分类任务中取得了较高的诊断性能，准确率为0.928 ± 0.010，灵敏度为0.901 ± 0.014，精确率为0.933 ± 0.014，F1分数为0.911 ± 0.012。在独立收集数据集的留出测试子集上，经过数据集特定微调后，该模型取得了0.857的准确率、0.867的灵敏度、0.867的精确率和0.859的F1分数。 结论：所提出的框架成功地在保持较高分类准确率的同时最大限度地降低了计算开销。这些研究结果表明，该混合多模态融合模型为AD、MCI和正常对照（normal controls，NC）的三分类提供了一种有前景的计算机辅助方法。

基于结构MRI与静息态功能MRI的阿尔茨海默病早期诊断分类研究——论文解读

一、研究背景与意义

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种不可逆的神经退行性疾病，临床特征表现为记忆衰退和认知功能损害，严重时患者将丧失独立生活能力。随着全球老龄化进程加速，AD患病率持续攀升，据估计全球已有超过5500万痴呆患者，且这一数字仍在增长。轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常对照（normal controls，NC）与AD之间的关键过渡阶段，此阶段患者虽表现出轻度认知下降，但日常生活能力通常得以保留，因此被视为AD早期干预与治疗的最佳窗口期。然而，AD的发病机制尚未完全阐明，一旦进展至痴呆阶段往往难以逆转，故在疾病早期进行准确识别和及时干预，对于延缓疾病进展、改善患者生活质量具有重大意义。

在无创影像诊断领域，结构磁共振成像（structural MRI，sMRI）与静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI，rs-fMRI）的联合应用为AD早期诊断提供了新途径。sMRI能够提供高分辨率的脑结构图像，反映与AD相关的解剖学改变并评估脑萎缩程度；rs-fMRI则通过检测血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent，BOLD）信号的自主波动揭示功能连接与神经活动模式的异常变化。基于图论的脑功能网络分析已成为rs-fMRI研究的重要方向，其通过计算全局效率、小世界性、特征路径长度、聚类系数等拓扑属性，可定量刻画脑网络的信息传递效率与组织特征。研究表明，AD患者在疾病早期即表现出功能脑网络拓扑组织的异常，因此图论衍生的脑网络特征已成为AD早期计算机辅助诊断的重要影像学标志物。

然而，现有研究面临多重挑战。首先，sMRI与rs-fMRI在数据维度、表征方式和统计特性上存在显著差异，如何有效融合这两种模态的结构与功能信息仍是智能诊断的关键难题。其次，临床实践中AD诊断本质上是多模态决策过程，单一数据模态往往难以全面表征疾病状态。再者，直接处理高维全脑数据的深度学习方法通常需要高昂的计算和存储成本，而基于切片或局部图像块的方法可能忽略体素间的空间连续性和解剖关系。Transformer模型虽能有效捕获全局上下文信息，但参数量大、计算成本高，限制了其在临床场景中的实际部署。因此，亟需开发一种兼顾分类性能与计算效率的轻量级多模态融合模型。

二、关键技术方法概述

研究人员提出了一种基于MobileViT与多层感知机（multilayer perceptron，MLP）的轻量级多模态融合分类框架。研究数据来源于ADNI 2和ADNI GO队列，其中Group A包含294名具有完整多模态数据的参与者（88例AD、115例MCI、91例NC），用于多模态最终训练与测试；Group B包含776名仅具有sMRI数据的独立参与者（147例AD、325例MCI、304例NC），用于单模态预训练，两组严格无参与者重叠。此外，研究还纳入吉林大学第一医院独立收集的67名参与者（23例AD、26例MCI、18例NC）进行留出测试。sMRI灰质图像经CAT12和SPM12预处理后，以121×256×256体素输入MobileViT-XS骨干网络提取图像特征；rs-fMRI数据经SPM12预处理后，采用AAL90模板构建功能脑网络并计算10个全局图论属性；人口统计学信息（年龄、性别、体重）与临床神经心理学检查评分（MMSE、CDR）共同构成15维非影像特征向量，经四层MLP学习表征。两分支特征在特征级进行融合，最终实现AD、MCI、NC三分类。

三、主要研究结果

3.1 人口统计学与临床神经心理学指标

在ADNI数据集中，AD、MCI、NC三组在年龄、性别、体重、MMSE评分和CDR评分方面均存在显著差异（p值分别为<0.001、0.046、0.001、<0.001、<0.001）。在独立收集数据集中，年龄和性别无显著差异（p值分别为0.374和0.510），而体重、MMSE和CDR评分存在显著差异（p值分别为0.013、<0.001、<0.001）。

3.2 多模态数据分类结果

在单模态评估中，MobileViT-XS在sMRI灰质图像分类中表现最佳，准确率为0.904 ± 0.028，灵敏度为0.872 ± 0.032，精确率为0.919 ± 0.038，F1分数为0.890 ± 0.033。基于非影像特征向量的MLP基线模型准确率为0.812 ± 0.040。多模态融合后，MobileViT-XS + MLP配置取得最高准确率0.928 ± 0.010和精确率0.933 ± 0.014，灵敏度为0.901 ± 0.014，F1分数为0.911 ± 0.012，且各指标标准差最小，跨折稳定性最佳。配对t检验显示，多模态模型相比sMRI单模态模型准确率平均提升0.025，95%置信区间为0.002至0.047，p值为0.0391，差异具有统计学显著性。

3.3 相关AD诊断方法比较

与既往采用多模态ADNI数据的研究相比，本方法准确率0.928高于Venugopalan等报道的0.790和Wang等报道的0.838，总体AUC为0.93亦略高于Wang等报道的0.924。在ADNI数据集上，AD、MCI、NC三类的AUC值分别为0.96、0.86和0.96，宏平均AUC为0.93。在独立数据集留出测试子集上，模型取得准确率0.857、灵敏度0.867、精确率0.867、F1分数0.859，AD、MCI、NC的AUC值分别为0.91、0.93和0.98，微平均AUC为0.93。

3.4 消融研究

将MV2 CNN基线替换为MobileViT-XS后，准确率从0.880提升至0.899，F1分数从0.856提升至0.882。加入多模态特征输入和预训练策略后，完整模型准确率达0.928。输入特征消融显示，单独使用临床检查评分时准确率为0.833，剔除MMSE和CDR后准确率降至0.901，完整多模态模型准确率为0.928，表明临床神经心理学指标对分类性能具有贡献。

3.5 网络参数量与轻量化分析

所提出的多模态融合网络包含1231万个参数，推理约需65 GMACs，参数量低于ResNet-50、3D ResNet-18、EfficientNet-B4、ViT-Base/16和Swin-Base等主流骨干网络。sMRI和fMRI特征提取分支分别约含195万和397万参数，临床特征分支约含2万参数，最终融合全连接层占总参数的51.8%。

3.6 模型可解释性与类别性能

Grad-CAM可视化显示，AD组激活区域相对集中于特定前部皮层区域，MCI组激活区域在半脑内更为分散，NC组激活区域主要定位于脑组织的不同区域。t-SNE可视化显示提取的特征形成对应于AD、MCI、NC三个可区分的聚类，其中AD与NC组间分离尤为明显。混淆矩阵分析显示，ADNI数据集中NC组真阳性率为99.2%，AD组为88.6%，错误分类主要发生在相邻诊断组之间，11.4%的AD被分类为MCI，11.1%的MCI被分类为NC。独立数据集中，AD和MCI的类别召回率均为80.0%，NC为100.0%。

四、讨论与结论

讨论部分指出，多模态融合相比sMRI单模态模型显著提升了分类性能，且MobileViT-XS在三种配置中表现最优，体现了轻量级架构在保持高分类性能方面的优势。与既往研究相比，本方法在ADNI数据集上取得了具有竞争力的分类性能，且参数量低于多种主流骨干网络。消融分析证实了MobileViT架构、多模态输入和预训练策略各自对性能的贡献。Grad-CAM和t-SNE可视化从定性和定量角度验证了模型学习的特征具有类别区分性。混淆矩阵分析表明，MCI作为中间诊断类别是分类最具挑战性的类别。在独立数据集上，尽管性能有所下降，但经数据集特定微调后仍保持了有效的三分类能力，性能下降可能与扫描仪特性、采集协议和参与者特征等跨数据集差异以及独立测试子集样本量有限有关。

研究结论为：研究人员开发了一种结合MobileViT与MLP融合网络的多模态分类框架，用于AD、MCI和NC的三分类。该框架整合了sMRI灰质特征、人口统计学信息、临床神经心理学检查评分和rs-fMRI衍生的全局脑网络属性，充分利用了影像与非影像模态的互补信息。在ADNI数据集上，该框架取得准确率0.928、灵敏度0.901、精确率0.933和F1分数0.911；在独立数据集留出测试子集上，经数据集特定微调后相应值为0.857、0.867、0.867和0.859。研究结果表明，该框架在ADNI数据集上取得了具有竞争力的分类性能，并在独立收集数据上经微调后保持了有效的三分类能力，为AD、MCI和NC的多模态计算机辅助分类提供了一种潜在方法。未来研究需在更大规模、更多样化的多中心数据集上进一步验证框架的鲁棒性和泛化能力，并可探索数据协调策略以减小跨数据集分布差异。