《Clocks & Sleep》：Preliminary Tolerability Assessment of Continuous Dietary Meloxicam in Broilers
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抗菌促生长剂（AGPs）的抗炎活性被认为是其改善肉鸡生产性能的作用机制之一，这引发了人们对将药理学炎症调节作为一种非抗生素策略的兴趣。本概念验证剂量递增研究评估了长期膳食暴露于美洛昔康（MLX）的安全性，并探讨了其对生产性能的影响。研究人员将70只一日龄雄性C
抗菌促生长剂（AGPs）的抗炎活性被认为是其改善肉鸡生产性能的作用机制之一，这引发了人们对将药理学炎症调节作为一种非抗生素策略的兴趣。本概念验证剂量递增研究评估了长期膳食暴露于美洛昔康（MLX）的安全性，并探讨了其对生产性能的影响。研究人员将70只一日龄雄性Cobb 500肉鸡分配到五个处理组（n = 14）：基础日粮（BD）、BD补充55 ppm杆菌肽锌（ZB）、或MLX按0.4、1.2、3.6 mg/kg体重给药。对鸡只监测42天，评估生长性能、血液学、血清生化学和组织病理学。未观察到一致的与处理相关的血液学改变，第21天血清生化学未受影响。第42天，MLX引起白蛋白、计算球蛋白和丙氨酸氨基转移酶的剂量相关性变化，而碱性磷酸酶呈二次响应。在特定时间点采食量存在差异，但MLX未一致性地改变生长性能。生产性能也与ZB组无差异。在所检查的鸡只中未发现明显的与处理相关的组织病理学病变模式。在所评估的条件和样本量下未检测到明显毒性，尽管第42天的选择性生化反应需进一步研究。这些初步发现支持在明确的炎症挑战和特定药效学标志物下进行研究，但不能确定长期膳食MLX给药的安全性或其促生长功效。
研究背景与目的
肉鸡生产是全球粮食安全的基石，提供优质蛋白质。历史上，抗生素被用于促进生长、预防和治疗疾病。然而，对抗菌素耐药性的担忧促使全球监管机构限制其在畜牧业中的使用。欧盟、美国、中国和巴西等主要产区的法规相继收紧，尤其是中国于2020年撤销了促生长类药物饲料添加剂，巴西则在2026年扩大了禁令范围。这种范式转变催生了寻找安全有效替代品的迫切需求，以维持生产效率并解决抗生素促生长剂（AGPs）曾缓解的生理挑战。
研究表明，AGPs的促生长作用可能部分源于其抗炎特性，通过抑制亚临床肠道炎症来减少免疫激活的代谢成本，从而改善营养吸收和生产性能。基于此假设，非甾体抗炎药（NSAIDs）作为一类通过抑制环氧合酶（COX）来减轻炎症反应的化合物，成为潜在的非抗生素替代策略。美洛昔康（MLX）是一种优先抑制COX-2的NSAID，理论上在长期给药时具有更好的胃肠道和肾脏安全性。先前的研究已将MLX在肉鸡中的膳食剂量评估至0.4 mg/kg体重，而本研究将此范围扩展至更高剂量，旨在评估长期膳食MLX给药在递增目标剂量下的初步耐受性，并探索其是否能像AGPs一样改善肉鸡生产性能。
研究方法
研究人员从商业孵化场获得70只一日龄雄性Cobb 500肉仔鸡，在巴西圣保罗大学动物营养与生产系的实验设施中进行饲养。研究采用五种处理（n=14）：基础日粮阴性对照（BD）、含55 ppm杆菌肽锌阳性对照（ZB），以及三个递增MLX剂量组（0.4、1.2、3.6 mg/kg体重）。鸡只单笼饲养42天，每周记录个体体重和采食量以计算平均日增重、平均日采食量和饲料转化率。在第21和42天采集血样进行血液学和血清生化分析。分别在第21天（每处理5只）和第42天（每处理6只）实施安乐死，收集嗉囊、腺胃、肌胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、肝脏和肾脏组织进行组织病理学检查，病变严重程度按半定量四级评分法分级。统计方法包括广义线性混合模型、多项式对比、Dunnett多重比较检验以及非参数Kruskal-Wallis检验等。
研究结果
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估计膳食MLX摄入量：各处理组的实际平均每日MLX摄入量（约0.34、1.05、3.18 mg/kg体重/天）低于相应的目标剂量水平，这是由于实际采食量与预测值之间存在差异。
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生产性能参数：在整个实验期间，各处理组间的体重、平均日增重或饲料转化率均无显著差异或剂量-反应效应。仅在第五周和累积期（22-42天及1-42天）观察到采食量的处理效应，主要表现为M0.4组低于ZB组，但这些差异未伴随生长减缓或饲料转化率恶化。
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血液学和生化参数：第21天血液学参数无显著处理效应，但异嗜性粒细胞计数呈显著二次剂量-反应关系。第42天所有血液学参数均正常。血清生化方面，第21天无显著变化。第42天，MLX导致白蛋白浓度呈剂量依赖性升高，计算球蛋白浓度降低，白球比升高，其中M3.6组与ZB组相比差异显著。丙氨酸氨基转移酶活性随MLX剂量增加而呈线性下降趋势，但总体处理效应不显著。碱性磷酸酶活性则呈现显著的二次剂量-反应关系。
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组织病理学评估：在第21天和第42天，肝脏单核细胞浸润是最常见的发现，在各组中均有发生，严重程度不一。其他消化道和肾脏的病变较为零星。病变的频率和严重程度并未随MLX剂量的增加而呈现一致性增加趋势，表明未观察到明显的与处理相关的胃肠道、肝脏或肾脏损伤模式。
讨论与结论
研究人员在讨论中指出，本研究未发现MLX或杆菌肽锌能显著改善生长性能，这可能与实验条件（如低微生物或炎症压力）有关。虽然观察到一些生化指标的剂量相关性变化，如白蛋白升高、ALT降低和ALP的二次响应，但这些变化未伴有组织病理学上的明显损伤，其临床意义尚不确定。特别是白蛋白的升高，不能简单地归因于炎症减轻，因为缺乏特异性急性期蛋白和炎症介质的测量数据。组织病理学结果也未显示与MLX相关的胃肠道、肝脏或肾脏毒性，这与之前较低剂量研究的结果一致，但与另一种高剂量注射方案报道的肾损伤不同。研究强调，其发现受限于探索性样本量、单笼饲养环境以及缺乏系统性炎症压力等因素，因此不能直接外推至商业养殖条件。
结论部分翻译：这项初步的药理学研究将肉鸡中连续膳食MLX的评估扩展到整个42天生产周期内高达3.6 mg/kg体重/天的目标剂量。综合生长性能、血液学、生化学和组织病理学评估，在所评估的鸡只中未检测到明显毒性。第42天观察到的选择性生化反应值得进一步研究，而有限的样本量排除了得出确定性安全性结论的可能。总之，这些发现为开展预设安全性终点的更大规模研究，以及在明确炎症挑战条件下测试潜在生产效益的研究奠定了基础。
