生命早期暴露于环境污染物与内分泌干扰物：母亲、胎儿和儿童健康的新兴风险与机制洞察

《Environmental Research》：Early-Life exposure to environmental pollutants and endocrine disruptors: emerging risks and mechanistic insights in maternal, fetal, and child health

环境污染物和内分泌干扰物（EDCs）可能是影响母婴及儿童健康的关键因素

- 环境污染物和内分泌干扰物（EDCs）可能是影响母亲、胎儿和儿童健康的关键因素
- EDCs是一类多样化的外源性物质，会干扰内源性激素的合成、释放、运输、结合或作用
- 胎儿发育尤其容易受到EDCs的影响
- EDCs暴露可能会影响胎盘，改变其细胞类型、功能和基因表达

**引言**

在产前和产后早期这一发育可塑性的关键窗口期，暴露于环境污染物会对人类健康产生深远而持久的影响。这一理念体现在"健康与疾病的发育起源"范式之中，该范式认为，关键发育阶段的生理中断会改变生理状态，进而影响个体终生病症易感性（Heindel等，2015年）。环境污染物和内分泌干扰物（EDCs）可能是此类发育编程的关键贡献因素，对全球母亲、胎儿和儿童的健康产生重大影响（Predieri等，2022年）。

内分泌干扰物（EDCs）是一类多样化的外源性物质，会干扰内源性激素的合成、释放、运输、结合或作用（Schug等，2011年）。这些化学物质在我们的环境中无处不在，包括空气污染物、农药、重金属、邻苯二甲酸酯、双酚类和持久性有机污染物（POPs）等。由于它们在消费品、工业应用、农产品和城市环境中的广泛使用，人类暴露于这些物质的风险很大，无论是单独暴露还是组合暴露（Predieri等，2022年）。值得注意的是，EDCs的环境持久性和生物蓄积潜力因化学性质而异。持久性EDCs，包括持久性有机污染物（POPs）和多种全氟和多氟烷基物质（PFAS），能抵抗环境降解并可能生物蓄积，尽管PFAS主要与蛋白质而非脂肪组织结合。相比之下，非持久性EDCs，如双酚A（BPA）和许多邻苯二甲酸酯，代谢和排出速度很快；然而，其广泛使用导致人类持续暴露。无论其持久性如何，许多EDCs都能在低剂量下产生生物效应并表现出非单调的剂量-反应关系，这对传统的毒理学风险评估框架构成了重大挑战（Hill等，2018年；Shi等，2022年）。

激素在调节生长胚胎中的各种过程中发挥着至关重要的作用。胎儿发育尤其容易受到EDCs的影响（Demeneix等，2020年）。在此阶段，器官发生、代谢编程、细胞分裂和增殖均由内分泌系统密切调节和协调（Schug等，2011年）。暴露于环境毒素可能导致组织结构与功能发生微妙但持久的改变，而这些改变可能直到生命后期才会显现（Schug等，2011年）。多项流行病学研究将产前EDCs暴露与不良妊娠结局联系起来，包括出生体重过低或过高、早产以及妊娠并发症（如子痫前期和妊娠期糖尿病）（Predieri等，2022年）。此外，越来越多的证据表明，这些暴露对后代健康产生长期影响，包括生殖异常、神经发育障碍、代谢疾病和内分泌功能失调。

胎盘是一个短暂但高度特化的器官，作为母体循环与胎儿循环之间至关重要的界面，是这些因素之一，却常常被忽视。尽管胎盘长期被认为是一个被动屏障，但现在已被认识到它在气体交换、营养运输、免疫调节和内分泌信号传导等方面主动调控胎儿生长（Kruger，2023年）。在母胎界面，胎盘是一个复杂而特化的器官，拥有多种协同工作的细胞类型，兼具信号枢纽和选择性屏障的功能（Sun等，2025年）。功能上，胎盘分泌多种激素、细胞因子和生长因子，参与调控胎儿生长过程和母体生理功能（Kruger，2023年）。

值得注意的是，胎盘是母体-胎儿间环境污染物转移和蓄积的重要界面。由于胎盘血管化程度高、表面积大且表达有异源物代谢酶，容易蓄积环境化学物质并进行生物转化。某些EDCs可能通过被动扩散或主动转运系统进入胎盘，直接暴露发育中的胚胎（Kruger，2023年；Lewis等，2025年）。同时，暴露可能影响胎盘特定细胞的类型、功能和基因表达。这些改变可能损害胎盘功能，进而影响胎儿生长和发育结局（Lewis等，2025年）。

近年来，胎盘也被视为孕期暴露和影响的重要生物标志物（Eckhardt等，2022年）。分子分析技术的进步使得对环境暴露相关的胎盘代谢组学、转录组学和表观遗传学特征进行全面表征成为可能（Sun等，2025年）。特别值得关注的是胎盘细胞外囊泡，如外泌体，它们进入母体循环并携带反映胎盘状态的分子化合物（Eckhardt等，2022年）。这些囊泡可作为暴露和疾病风险的早期标志物，或作为微创信息来源反映子宫内环境（Eckhardt等，2022年；Lewis等，2025年）。此外，尖端单细胞和空间组学技术正在产生关于胎盘细胞异质性和功能的新数据，为环境干扰在细胞水平上的反应提供新见解（Sun等，2025年）。

早期环境暴露后果的分子传递涉及复杂的内分泌、氧化应激和表观遗传通路。DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控是表观遗传调控机制的典型例子，对发育过程中基因表达的调控至关重要，且受环境显著影响。这些扰动事件相关的长期基因调控改变可能影响发育路径并增加疾病风险（Schug等，2011年）。同样重要的是，表观遗传修饰受遗传背景影响，且具有时间、剂量和持续时间依赖性（Sun等，2025年）。

EDCs还干扰内分泌信号通路，包括糖皮质激素、性激素和甲状腺激素（Schug等，2011年；Shi等，2022年）。多种生理系统可能受到这些干扰的影响，包括脑发育、代谢调节和生殖功能（Kruger，2023年）。在一个将暴露与生物效应相连的相互作用模式中，这些效应可因氧化应激和炎症而加剧（Eckhardt等，2022年）。值得注意的是，这些改变中的部分似乎可代际传递，引发了对环境污染物长期和代际影响的担忧（Schug等，2011年）。

近期技术进展提高了研究这些生物学过程的精确度。单细胞表观基因组学和转录组学能够分析复杂组织中特定细胞类型的反应，解决了传统整体研究中掩盖细胞异质性的问题。通过多组学方法整合基因组学、表观基因组学、蛋白质组学和代谢组学信息，可在系统水平上理解环境暴露对生物网络的影响。空间组学进一步能够在保留空间组织和组织复杂性的前提下研究细胞在天然组织环境中的动态变化。这些工具正在推动我们在分子、细胞和组织水平上重新认识环境暴露对发育的影响（Sun等，2025年）。

生命早期暴露对神经发育以及代谢、内分泌和生殖健康具有深远意义。儿童胰岛素抵抗和代谢综合征并发的情况日益增多，EDCs等环境暴露与此增加有关（Predieri等，2022年）。这些物质改变脂肪细胞发育，刺激过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）和/或干扰胰岛素信号通路（Shi等，2022年）。

内分泌系统对环境干扰的敏感性还有其他证据，包括甲状腺功能异常和青春期时间等内分泌效应（Predieri等，2022年）。生育能力和生殖成熟也可能受到影响，有迹象表明早期暴露可能导致生殖器官发育和功能差异（Predieri等，2022年；Schug等，2011年）。

研究肠道微生物组作为环境暴露影响的调节因素是令人兴奋的研究领域之一（Hampl和Stárka，2020年）。环境化学物质可通过生物转化和生物活化与微生物组相互作用，可能影响其毒性和生物利用度。反之，环境暴露可能影响微生物组成和活性，导致菌群失调，进而影响人体代谢、免疫和内分泌功能。由于这种双向关系，微生物组既是潜在的管理目标，也是环境暴露与宿主健康之间的关键纽带（Hampl和Stárka，2020年）。

尽管取得了这些进展，在暴露测量和将科学发现应用于有效干预和政策方面仍存在不足（Demeneix等，2020年）。传统暴露评估方法通常仅进行单时间点评估，无法准确反映暴露的复杂性和多样性（Vrijheid等，2020年）。暴露组学框架通过考虑生命全过程中环境暴露的光谱，并整合外部环境暴露与内部生物学反应，提供了更全面的评估。可穿戴传感器、被动采样设备和高分辨率分析技术等新技术正在改进暴露表征，特别是对孕妇群体的暴露表征（Demeneix等，2020年；Robinson和Vrijheid，2015年）。

某些暴露减少策略，包括饮食调整、高级水过滤、用更安全替代品替换危险消费品、绿色多孔纳米膜等危险阳离子去除的可持续分离技术以及消费品更安全化学物质管理，可能有助于减少环境污染物暴露并保护母婴健康（Fantke和Illner，2019年）。为确定其有效性并为公共卫生建议提供依据，需要设计合理的干预研究和纵向研究（Gore等，2024年）。此外，为了使人们——尤其是孕妇——能够就环境暴露做出知情决策，风险沟通技术必须有力且有效（Krausová等，2023年）。环境健康研究日益关注环境正义（Alvarez，2023年）。由于社会、区域和结构性因素导致的暴露负担差异，不同群体面临不同的健康风险（Ceri和Keskin，2025年）。弱势群体可能更易暴露于环境污染物且缺乏减少暴露的资源（Sexton和Hattis，2007年）。必须将环境正义原则纳入研究、政策和干预活动，以解决这些差异并确保所有减少环境风险的努力具有包容性和公平性（Alvarez，2023年；Ceri和Keskin，2025年）。

尽管以往综述已分别探讨了内分泌干扰物、产前环境暴露或发育编程，但多数聚焦于特定污染物类别、健康结局或生物学机制。相比之下，本综述提供了一个整合多学科框架，融合了暴露组学、生物监测、胎盘生物学、分子毒理学、表观遗传重编程、多组学、微生物组研究和生命历程流行病学。本综述综合了母胎暴露途径、胎盘转运与适应性反应、分子与表观遗传机制，以及神经发育、代谢、内分泌和生殖结局的证据。进一步评估了高分辨率质谱、人工智能、单细胞和空间组学、纵向队列和系统生物学在改善暴露评估、生物标志物发现、风险预测和预防方面的进展。通过将机制性证据与新兴技术及转化视角相结合，本综述为未来研究、环境健康政策及保护母婴健康的策略提供了框架。

本叙述性综述通过全面检索主要科学数据库文献开发而成，包括Web of Science、Scopus、PubMed、ScienceDirect和Google Scholar。文献检索主要涵盖2010年至2026年5月发表的研究，必要时纳入早期奠基性文献以提供历史背景和机制性见解。检索使用了关键词与布尔运算符（AND/OR）的组合，包括"内分泌干扰物（EDCs）"、"环境污染物"、"生命早期暴露"、"产前暴露"、"发育编程"、"胎盘"、"胎盘生物学"、"胎盘转运"、"暴露组学"、"生物监测"、"表观遗传学"、"多组学"、"微生物组"、"母亲健康"、"胎儿发育"、"儿童健康"和"环境正义"。优先选择同行评审的原始研究论文、系统综述、荟萃分析和高质量综述文章，这些文献研究了环境污染物和内分泌干扰物相关的分子机制、暴露途径、胎盘生物学、生物标志物、发育编程和健康结局。特别关注过去五年内发表的暴露组学、高分辨率质谱、人工智能、单细胞和空间组学及纵向出生队列研究的最新进展，同时纳入里程碑式研究以确保对该领域的全面理解。会议摘要、重复发表、非英语文章以及缺乏足够方法学严谨性或与所述主题（产前和生命早期环境暴露）缺乏直接相关性的研究均被排除在外。

由于这是一篇叙述性综述，证据通过定性综合的方式提供对当前知识整合概览，而非遵循正式系统评价或Meta分析的方法学。本综述采用生命周期框架，将产前环境暴露与发育时序、胎盘及分子应答，以及后续的神经发育、代谢、内分泌和生殖结局联系起来。该框架将暴露评估与生物机制及终生健康轨迹相连接。重要的是，证据强度在不同暴露—结局关系中并不一致。某些发育和代谢结局的人类流行病学发现得到了更一致的支持，而若干其他关联的证据仍然异质性或主要来源于实验研究。因此，在本综述中，研究结果始终结合其在人类队列中的一致性、机制证据以及重要局限性（如暴露错分、残余混杂因素和研究设计的差异）进行考量。各章节节选：产前暴露组与母婴暴露途径：孕期的环境暴露可显著影响胎儿发育，因为器官发生、表观遗传编程和内分泌信号传导是高度动态且敏感的生物学过程（Bommarito等，2017）。由于产前暴露组不仅涵盖化学暴露，还包括整个妊娠期母亲-胎儿所面临的化学、物理和生物暴露，因此需要系统性地开展暴露评估（Abrahamsson等，2021）。内分泌干扰化学物质概述：内分泌干扰化学物质（EDCs）是一类结构多样的外源性物质，能够干扰内分泌稳态，影响内源性激素的合成、分泌、运输、结合、作用或清除，从而影响终生生理和发育过程（Schug等，2011）。经典毒物通常通过破坏细胞的存活能力而产生效应，而EDCs的分子机制通常更为细微。关键时间窗：暴露时机与胎儿/早期生活结局：早期生活环境暴露的后果不仅取决于暴露物质的性质和强度，还取决于发育时机以及母体-胎盘-胎儿单元进行生物学应答的能力。在妊娠期间，胎盘作为一个动态界面，母体暴露物质可以通过胎盘被转运、代谢、蓄积或产生生物学感知。因此，相同的环境污染物可能产生不同的分子和发育应答。胎盘结构及其在胎儿发育中的功能作用：胎盘是一个短暂性、动态且多功能的器官，对胎儿生长和发育至关重要，通过营养物质运输、气体交换、内分泌功能和免疫耐受来支持妊娠。胎盘屏障主要由绒毛中的细胞滋养层和合体滋养层构成，在母体与胎儿循环之间提供选择性通透界面，调控营养物质、气体、代谢废物和外源性物质的交换。分子机制、表观遗传重编程与早期生活环境暴露中的前沿组学技术：在母体暴露和胎盘转运之后，环境污染物可能通过相互关联的分子和细胞途径影响胎儿发育。暴露相关应答并非通过孤立机制发挥作用，而可能涉及氧化应激、炎症、内分泌信号、线粒体功能障碍、表观遗传重编程、非编码RNA调控以及细胞间通讯的改变。这些机制为胎盘发育过程中的分子联系提供了基础。神经发育与行为结局：上述分子改变可以以组织特异性和时间依赖性的方式影响发育过程。由于神经系统在产前和产后早期经历快速增殖、迁移、分化、突触发生、轴突修剪和髓鞘化，因此是环境暴露的主要靶点。出生队列研究和神经影像学研究发现早期生活暴露与脑形态、连接和功能改变相关，而实验研究也提供了进一步支持。代谢、内分泌与生殖结局：暴露-胎盘-分子框架的范围不仅限于神经发育，还扩展至代谢、内分泌和生殖健康。与"健康与疾病的发育起源"（DOHaD）框架一致，在敏感发育时间窗内早期接触环境污染物和内分泌干扰化学物质（EDCs）可能改变内分泌信号、能量稳态、炎症、表观遗传调控以及组织特异性发育途径，从而可能增加长期健康风险。暴露评估改进、干预与政策：孕期环境暴露随时间和个体变化很大，单次生物监测可能无法充分捕捉这种异质性。由于母体行为、胎盘转运和代谢在不同妊娠阶段发生变化，暴露可在整个妊娠期波动，因此按时间分辨率的暴露评估至关重要（Tamayo-Uria等，2019；Wild，2012）。自Wild（2005）提出暴露组概念以来，该概念已发展为一个范式。结论与未来展望：环境污染物和内分泌干扰化学物质（EDCs）可能通过多种相互关联的过程影响产前和早期生活健康，包括内分泌途径、氧化应激、胎盘、炎症和表观遗传途径。虽然暴露组学、高分辨质谱（HRMS）、多组学和纵向出生队列研究已推进了暴露表征和机制理解，但在最相关暴露方面仍存在知识空白。CRediT作者贡献声明：B Nishanthini：撰写——初稿，概念化。S VENKATKUMAR：撰写——审阅与编辑，监督。M. Rajasimman：撰写——审阅与编辑。R. Rajeshkannan：撰写——审阅与编辑。Panchamoorthy Saravanan：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，监督，概念化。Pramilaa Kumar：撰写——审阅与编辑。A. Yazhini：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，形式分析，概念化。未引用参考文献：ACOG委员会意见第575号，2013；Bozack和Trasande，2024；Carrington和编辑，2022；Gore等，2014；Mirzakhani，2024；生殖发育毒理学中的基于生理的药代动力学模型，2017；Prater和Lin，2025；Ruiz和PHD，2022。利益冲突声明：作者声明不存在已知可能影响本文所报道工作的利益冲突或个人关系。数据可用性：通讯作者可根据合理请求提供本研究期间创建和/或分析的数据集。资助：本项目未获得任何资金支持。竞争性利益声明：作者声明不存在已知可能影响本文所报道工作的竞争性经济利益或个人关系。致谢：作者感谢印度安娜大学特里钦巴利分校Bharathidasan理工学院（BIT）以及印度Vellore 632014分校Vellore理工学院（VIT）提供的技术支持。B. Nishanthini | A. Yazhini | Pramilaa Kumar | Panchamoorthy Saravanan | R. Rajeshkannan | M. Rajasimman | S. Venkat Kumar