父系宫内砷暴露对MASLD样表型的跨代效应

《Environmental Research》：Transgenerational Effects of Paternal in Utero Arsenic Exposure on MASLD-like Phenotypes

　　• 父代宫内砷暴露诱导F1后代出现MASLD样表型。• 核心肝脂肪变和葡萄糖不耐受稳定遗传至F2代。• F2代谢异常在PNW45被检测到，但在PNW28未被检测到。• 肥胖相关性状从F1到F2表现出跨代减弱。**引言**代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种慢性肝病，病理上以肝脂肪变定义为特征，并伴有至少一种代谢障碍，如肥胖、胰岛素抵抗或代谢综合征（Rinella等，2023a）。目前，MASLD已成为全球公共卫生中最重要的慢性肝病之一，预计到2040年成人患病率将超过55%（Riazi等，2022；Younossi等，2023；Younossi等，2025）。环境暴露越来越被认为是MASLD的重要危险因素（Barouki等，2023）。砷（As）是一种广泛分布的环境污染物（Sorg等，2014；Mantha等，2017）。全球约有9400万至2.2亿人通过饮用超过世界卫生组织（WHO）安全标准的受污染地下水而暴露于高浓度砷中（Zhang等，2022；Chen和Costa 2021；Podgorski和Berg 2020）。流行病学数据始终将砷与一系列代谢异常联系起来，包括肝脂肪变、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受和肥胖（Fan等，2024；Gong等，2021a；Huang等，2015；Rodriguez等，2016）。这些代谢异常与MASLD样表型相似（Rinella等，2023b）。这些观察结果表明，环境砷暴露可能是MASLD的关键驱动因素。健康与疾病的发育起源（DOHaD）假说提出，生命早期的环境应激会改变代谢相关疾病的易感性，如2型糖尿病和成年后的肥胖（Donato 2023；Heindel和Blumberg 2019；Stein等，2019）。多项研究表明，生命早期的砷暴露会导致成年后的肝脂肪变、胰岛素抵抗和肥胖（Rodriguez等，2016；Qian等，2024a；Song等，2022）。我们实验室的一份报告显示，妊娠期间砷暴露会诱导成年后代出现MASLD样表型（Yang等，2026）。最近，健康与疾病的父系起源（POHaD）假说提出，父代环境暴露通过精子表观遗传学损害后代的健康（Soubry 2018；Greeson等，2023）。多项实验证实，父代环境应激会损害后代的神经营养和代谢（Xiong等，2024；Zhang等，2026）。人们普遍认为，父代表观遗传重编程包括两个关键窗口期，即在胚胎原始生殖细胞（PGC）发育期间和成年精子发生期间（Xu和Xie 2018；Lee和Surani 2024；Ramakrishna等，2025）。之前的报告指出，父代在成年精子发生期间的砷暴露会导致F1雌性后代的葡萄糖不耐受和肝脏胰岛素抵抗（Gong等，2021b）。然而，宫内发育还包括另一个高度易受影响的时期，即涵盖胚胎PGC表观遗传重编程的时期。尽管如此，父代宫内砷暴露是否会触发后代出现MASLD样表型仍未见报道。在本研究中，我们建立了父代宫内砷暴露的小鼠模型，以评估其对F1后代成年MASLD样表型的长期影响，重点关注肝脂肪变、葡萄糖耐量和胰岛素抵抗、肥胖、心血管及代谢相关激素。此外，本研究还观察了父代宫内砷暴露对F2后代成年MASLD样表型的跨代效应。我们的结果提供了实验数据，表明父代宫内砷暴露会导致F1后代出现MASLD样表型，并跨代遗传至F2代。**各章节摘要****化学品和试剂**亚砷酸钠（#S7400）和葡萄糖（#G7021）购自Sigma-Aldrich。甘油三酯（TG）（#BC0625）、总胆固醇（TC）（#BC1985）和糖化血红蛋白（#BC5615）的商业试剂盒购自Solarbio。血清胰高血糖素样肽-1（GLP-1）（#SEKM-0148）、胰岛素（#SEKM-0141）、瘦素（#SEKM-0105）和脂联素（ADPN）（#SEKM-0142）通过Solarbio的酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒测定。胃抑制性多肽（GIP）**父代宫内砷暴露对F1后代MASLD样表型的影响**砷暴露的F1后代与对照组在食物或水消耗方面无差异（图S2A、B、D和E）。体重分析显示，砷暴露的F1幼鼠成年后体重增长加速，与对照组相比体重持续更高（图S2C和F）。父代宫内砷暴露对F1后代成年MASLD样表型的影响进行了评估。主要结果如下。**葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。** 腹腔葡萄糖耐量试验（IPGTT）**讨论**本研究旨在调查父代宫内砷暴露对MASLD样表型的跨代遗传。结果表明，父代宫内砷暴露导致未经处理的F1后代出现葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗、肝脂肪变和肥胖，并伴有多种内分泌和代谢激素的变化。此外，核心MASLD样表型，如肝脂肪变、葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗，表现出……**结论**本研究结果首次提供了实验数据，证明父代宫内砷暴露会诱导成年F1后代出现MASLD样表型。核心肝脂肪变在PNW45稳定遗传至雄性和雌性F2后代，而葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗主要在雄性后代中被检测到，肥胖和代谢激素表现出跨代减弱。这些发现为健康与疾病的父系起源提供了新的证据。**CRediT作者贡献声明****孔宇婷：** 可视化。**刘安康：** 方法学。**王涛：** 方法学。**宋亚萍：** 方法学。**李强盛：** 可视化。**葛竹：** 可视化。**王艳：** 撰写——审稿与编辑。**杨倩群：** 资源。**钱庆华：** 撰写——初稿撰写，概念化。**徐德相：** 撰写——审稿与编辑，概念化。**未引用参考文献**Gong等，2021；Jun等，2024；Qian等，2024；Rinella等，2023；Vu等，2025；Zhang等，2024。**利益冲突**作者声明无利益冲突。**数据可用性声明**支持本研究结果的数据可通过合理请求向通讯作者获取。**竞争利益声明**? 作者声明他们没有任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些可能会影响本文所述工作。**致谢**本研究受国家自然科学基金（81930093）资助。钱庆华|杨倩群|宋亚萍|王涛|刘安康|孔宇婷|葛竹|李强盛|王艳|徐德相