《Environmental Pollution》：Lambda-cyhalothrin impairs learning and memory in zebrafish by disrupting brain energy metabolism coupled to neurotransmitter homeostasis via α-ketoglutarate depletion
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•环境相关浓度下的LCT暴露损害了斑马鱼的学习和记忆能力。•LCT抑制了大脑中的糖酵解、三羧酸循环和线粒体呼吸。•LCT引起的α-酮戊二酸耗竭破坏了能量和神经递质代谢。引言β-氰菊酯（LCT）是全球使用最广泛的第II型拟除虫菊酯类杀虫剂之一。凭借其广谱活性和对哺乳动物的低毒性
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环境相关浓度下的LCT暴露损害了斑马鱼的学习和记忆能力。
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LCT抑制了大脑中的糖酵解、三羧酸循环和线粒体呼吸。
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LCT引起的α-酮戊二酸耗竭破坏了能量和神经递质代谢。
引言
β-氰菊酯（LCT）是全球使用最广泛的第II型拟除虫菊酯类杀虫剂之一。凭借其广谱活性和对哺乳动物的低毒性，LCT被广泛应用于农业、林业和公共卫生媒介控制中，在作物保护和疾病预防方面发挥着重要作用（Chang等，2016）。近年来，全球拟除虫菊酯类杀虫剂的使用量持续增长，LCT的消耗量也随之上升。由于LCT在环境中持久性强、水解缓慢、降解困难，且因其高脂溶性而容易生物富集，它通过农业径流、废水排放和大气沉降进入水生生态系统，导致水体中逐渐累积。全球地表水和地下水中定期检测到浓度为0.1至1.0 μg/L的LCT残留物（Budd等，2007；Anderson等，2013；Tsaboula等，2016；美国EPA，2023），表明水生生物面临长期低水平暴露的潜在风险。
既往毒理学研究已确认，环境中的LCT残留对非靶标水生生物产生毒性效应（He等，2025）。尤其是，它对鱼类等水生脊椎动物具有明确的神经毒性，被认为是破坏水生生物种群稳定性的污染物（He等，2025；Bownik等，2019）。因此，长期LCT暴露可能严重损害水生生态系统的结构和功能，对流域水生环境的安全构成威胁（美国EPA，2023）。
斑马鱼（Danio rerio）是神经毒理学中的经典模式生物，因为其大脑解剖结构和能量代谢调控网络与哺乳动物高度保守。同源于端脑和海马、主管学习和记忆的区域，与其人类对应部分具有强序列和功能相似性。这使得斑马鱼非常适合探索环境污染物的神经毒机制、高通量神经毒性筛选和生态风险评估（Kalueff等，2014；Nishimura等，2015；d'Amora和Giordani，2018；Mu等，2023）。近期证据强调，大脑中稳定的能量代谢支撑着正常的神经元功能和学习与记忆表现，且污染物诱导的斑马鱼认知障碍与大脑能量代谢紊乱密切相关（LeFort等，2024；Mu等，2023）。
大量研究表明，拟除虫菊酯类杀虫剂可对鱼类和其他非靶标水生生物造成神经毒性效应，包括学习和记忆障碍、自发性行为异常、运动功能障碍和神经传导紊乱（Antwi和Reddy，2015；Ma等，2025；Li等，2018）。作为典型的第II型拟除虫菊酯，LCT特异性结合神经元膜上的电压门控钠通道，延迟通道失活并触发异常去极化和神经元持续兴奋。这进而破坏了正常的神经信号传导和功能调节（Soderlund和Bloomquist，1989）。然而，现有研究主要聚焦于LCT的急性神经毒性和离子通道机制。长期LCT暴露如何改变斑马鱼大脑能量代谢稳态，以及LCT诱导的学习和记忆缺陷背后的分子机制，尚未得到系统阐明。更重要的是，关于环境相关浓度下LCT慢性神经毒性的研究仍然不足，这限制了我们对LCT水生生态风险的准确评估能力。
在本研究中，我们使斑马鱼慢性暴露于环境相关浓度的LCT，全面评估由此产生的学习和记忆障碍，并对与大脑能量代谢相关的关键通路和核心指标的变化进行谱分析。目的是系统表征慢性LCT暴露诱导的大脑能量代谢和神经递质稳态的多层次扰动，并鉴定可能将代谢功能障碍与认知障碍联系起来的关键代谢事件——特别是α-酮戊二酸耗竭。此外，我们进行了α-酮戊二酸救援实验，以确立α-酮戊二酸耗竭在LCT神经毒性中的因果关系。
章节摘要
实验动物和主要试剂
本研究使用野生型AB品系斑马鱼（Danio rerio），均为4月龄性成熟成年个体，体长3.0–3.5 cm。雌雄鱼数量相等，所有鱼类健康、无畸形，表现出正常的游泳活动。斑马鱼在受控条件下饲养：水温26 ± 1 °C，pH 7.0 ± 0.5，溶解氧≥ 6 mg/L，光照-黑暗周期为14 h:10 h。每天定时喂食刚孵化的Artemia（卤虫）幼体两次，且
LCT实际浓度的验证
在第0、1、7、14、21和28天采集水样，包括每日换液前后。所有测量浓度均保持在标称值±15%范围内（表S1），符合OECD半静态测试对浓度稳定性的要求。溶剂对照组和空白对照组之间任何指标的检测结果均无显著差异（P > 0.05）。因此，后续所有比较均以空白对照组为基准。
LCT暴露对斑马鱼学习和记忆能力的影响
在暴露期间，
LCT诱导斑马鱼行为和认知障碍
本研究评估了28天环境相关浓度LCT暴露对斑马鱼空间学习和记忆的影响，并通过组织病理学、生物化学和多组学分析调查相关的大脑能量代谢紊乱。慢性LCT暴露诱导认知缺陷，降低自发性运动和活动探索行为，并扰乱脑部能量稳态，与既往关于拟除虫菊酯神经毒性的报道一致（Costa,
CRediT作者贡献声明
Kai Wang：写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿撰写，监督，调查。Guo Zhang：资源。Changhong Li：软件。Yilong Zhao：软件。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
Kai Wang|Guo Zhang|Changhong Li|Yilong Zhao
