脊髓损伤相关神经病理性疼痛中的状态特异性动态功能连接紊乱

《Brain Research》：State-specific dynamic functional connectivity disturbances in spinal cord injury-related neuropathic pain

　　

**摘要**

本研究是一项探索性研究，旨在描述脊髓损伤所致神经病理性痛（SCI-NP）中动态功能网络连通性（dFNC）的改变，并将dFNC相关指标作为治疗指导的生物标志物。本研究共纳入23例合并神经病理性痛（NP）的脊髓损伤（SCI）个体（SCI-NP组）、20例未合并NP的SCI个体（SCI-N组）及20例健康对照者（HCs）。SCI-NP组以慢性期为主（受伤≥12个月），而SCI-N组以急性/亚急性期为主（受伤<12个月）。采用独立成分分析（ICA）结合滑动窗口方法对静息态fMRI数据进行分析，以描述dFNC。使用聚类算法识别反复出现的连通性状态。采用协方差分析（ANCOVA）评估组间差异，并对年龄和性别进行校正。多重比较的P值经FDR校正。Spearman相关分析用于检验dFNC指标与疼痛及临床评分之间的关联。共识别出22个全脑独立成分，并选取7个具有功能意义的成分进行dFNC分析，结果显示了6种不同的连通性状态。与SCI-N组相比，SCI-NP个体在状态1中内侧视觉网络（mVN）与感觉运动网络（SMN）之间以及默认模式网络（DMN）与SMN之间的连通性增加（两者p < 0.05，未校正），反映了跨模态感觉整合的增强和慢性神经病理性痛中常见的不良适应性可塑性。相反，状态6在SCI-NP组中表现为DMN-视觉网络（VN）连通性显著降低（p < 0.05，未校正），代表一种低交互的静息配置，可能反映了在SCI-N组中优先维持的保留性功能分离。与SCI-N个体相比，SCI-NP个体在状态6中的平均停留时间（p = 0.04，未校正）和所占时间比例（p = 0.03，未校正）更短。上述差异均未通过FDR校正。

这些发现表明，SCI-NP个体表现出具有状态特异性的动态连通性紊乱，包括涉及感觉运动、视觉和默认模式网络的不良适应性强连通。dFNC指标——包括状态特异性连通性和停留时间——可作为引导SCI-NP靶向康复策略的敏感影像学特征。

**引言**

神经病理性痛（NP）是脊髓损伤（SCI）的常见且致残性并发症，影响30%至90%的患者（Hunt等，2021；Yadav和Joshi，2024）。这种持续性状况造成巨大痛苦，并严重损害生活质量（van Gorp等，2015；Loh等，2022）。脊髓损伤所致神经病理性痛（SCI-NP）还与抑郁、焦虑和认知功能障碍密切相关（Solstrand Dahlberg等，2018）。例如，较高的抑郁水平与更高的NP患病率相关，且抑郁情绪可预测NP的出现（Kim等，2020）。疼痛与认知共享共同的神经基质并相互影响；事实上，在高认知负荷下观察到最大的疼痛减轻（Heutink等，2014；Lier等，2022）。这些发现表明情绪和认知因素调节疼痛感知。然而，这些因素与SCI-NP之间交互作用的机制尚未完全阐明，这限制了全面治疗策略的开发。

当前证据将中枢敏化、神经炎症和脑功能重塑与SCI-NP的病理生理学相关联（Tao等，2026）。大量神经影像学研究表明，SCI后的脑结构和功能重塑可能是SCI-NP的关键病理机制（Huynh等，2021；Kyathanahally等，2021；Zhao等，2024）。在这些改变中，脑静息态功能连通性（FC）的改变与NP的存在和严重程度联系更为密切（Huynh等，2021；Li等，2020）。例如，SCI-NP个体在对于认知和情绪调节至关重要的岛叶亚区中表现出FC改变（Li等，2020）；一项基于任务的功能磁共振成像（fMRI）研究报告在躯体感觉注意任务中岛叶和前额叶区域激活增加（Black等，2021）。

除这些焦点性连通性改变外，慢性痛中的大规模脑网络表现出复杂的、具有功能相关性的特征。默认模式网络（DMN）连通性的破坏与疼痛频率和强度均相关（Jones等，2020）；而感觉运动网络（SMN）活动增加与慢性腰痛中的较高疼痛水平相关（Li等，2018）。DMN是一个关键的认知相关网络。在经典三叉神经痛（CTN）中，术前DMN与其他内禀网络之间更大的交互作用已被证明可预测更好的治疗反应（Tsai等，2019）。SMN对慢性痛特有的感觉辨别缺陷和情绪障碍有贡献（Corlier等，2023）。DMN在慢性痛的多维度中发挥关键作用（Hemington等，2018），特别是在认知-情绪控制、记忆和内部导向的自聚焦注意方面（Kucyi等，2014；Otti等，2013；Cheng等，2024）。在慢性痛中，DMN与诱痛网络病理性耦合（Pei等，2020）。DMN-视觉网络（VN）连通性降低会增加糖尿病周围神经病变的风险（Li和Gao，2025）；而SMN与感觉和情绪区域增强的耦合促进了疼痛中异常疼痛和负面情绪的发展（Zhang等，2022）。这些发现表明，大脑作为一个复杂的连接组，在不同区域之间持续传递和整合信息（Xin等，2024）。疼痛并非源自单个脑区（Black等，2021；Jutzeler等，2016），而是涌现于多个网络的协调动态之中，统称为动态疼痛连接组（Kucyi和Davis，2015）。作为一种复杂的中心性疼痛形式（Rosner等，2023），SCI-NP无法被单一静态脑网络完全捕获；它更可能以时间演化的网络动态为特征。

疼痛感知整合多种感觉模态，包括躯体感觉和视觉输入。锚定于躯体感觉皮层的SMN在疼痛处理和调节中至关重要（Henssen等，2019）；而视觉区域处理空间、识别相关、情绪和自相关的视觉信息（Smitha等，2017；Takahashi等，2013）。在SCI患者中，SMN与视觉网络（VN）之间动态连通性的降低可能反映了适应性的可塑性，即在感觉输入减少的情况下优先保障基本功能（Xin等，2025）。然而，尽管SMN-VN整合对疼痛调节至关重要，其时变动态仍未被传统静态分析充分捕捉。

脑区间的通讯本质上是动态的，通过变化的跨网络交互实现状态间的灵活转换（Bosma等，2018）。静态FC分析可能无法捕捉时间波动。动态功能网络连通性（dFNC）通过追踪时变连通性模式来克服这一局限，揭示在静态分析中难以发现的反复出现的脑状态（Xin等，2025）。通过将静息态时间序列划分为重叠的滑动窗口，dFNC捕捉的是秒级而非分钟级的连通性特征，从而能够检测到静态分析未能揭示的显著网络（Zou等，2021）。例如，dFNC显示精神分裂症个体花费在强连通状态中的时间少于健康对照者，这一区别在静态FC中无法检测到（Yang等，2022）；类似地，SCI后视觉网络的动态改变为视觉反馈训练如何促进恢复提供了见解（Xin等，2025）。

因此，描述SCI-NP中的全脑动态连通性模式有助于阐明SCI-NP的潜在病理生理机制，并为新型治疗策略提供依据（Xin等，2025）。本研究的主要目标是确定SCI-NP是否表现出dFNC特性的独特改变，特别关注SMN、VN和DMN之间的时间交互作用。我们假设SCI-NP与特定的、不良适应性的动态连通性模式相关，尤其是在涉及感觉运动和认知加工的网络之间。为此，我们采用独立成分分析（ICA）、滑动窗口方法和K-means聚类来识别反复出现的脑状态并比较组间的时间动态。最后，我们探讨了dFNC变化与临床变量之间的关系，以从动态脑网络角度阐明SCI-NP的神经病理机制。

**部分摘要**

**参与者**

本研究获得了宣武医院伦理委员会的批准，所有参与者在入组前均签署了书面知情同意书。所有个体均接受了全面的临床评估，包括病史回顾和神经系统检查。对于SCI个体，神经系统检查按照脊髓损伤神经系统分类国际标准（ISNCSCI；ASIA 2019修订版）执行（Rupp等，2021）。

NP [注：原文此处内容不完整]

**人口学及临床特征**

各参与者的人口学和临床特征总结见表1。三组之间在年龄（p = 0.22）和性别（p = 0.77）方面无显著差异。

**静息态网络**

基于与既往文献一致的解剖位置和功能性特征（Xin等，2025；Dai等，2023），从初始22个独立成分中识别出7个有意义的独立成分，并将其归类为5个静息态网络（RSN）（图1）。这些RSN包括mVN（内侧视觉网络：IC1）、lVN[注：原文此处内容不完整]

**讨论**

本探索性研究为SCI-NP相关的大规模脑动态提供了新的见解。我们发现SMN、VIS和DMN之间的功能耦合存在明显改变，同时状态6的占据率和停留时间减少。这些发现表明，异常的跨网络通讯可能是SCI-NP病理生理学中的关键机制。

**结论**

总之，本探索性研究揭示了SCI-NP中独特的dFNC改变。我们发现感觉运动、视觉和默认模式网络在特定脑状态期间存在不良适应性的连通性，以及在其他状态下以停留时间减少和解耦为特征的动态不稳定性。尽管如此，确认性结论仍需大样本重复验证研究。我们推测视觉网络的激活可能是丘脑[注：原文此处内容不完整]的潜在敏感影像学特征。

**局限性**

需要承认若干局限性。首先，各组之间的损伤慢性期差异显著。尽管进行了协变量校正，但疼痛相关和慢性期相关效应无法完全分离，需要分期匹配或纵向设计的研究。其次，样本量较小（n = 23/20/20），限制了统计效能和亚组分析。第三，未对疼痛强度进行分层，VAS范围较窄，且缺少抑郁/焦虑量表。第四，损伤严重度存在差异，限制了归因的[注：原文此处内容不完整]

**资助信息**

本研究获得中国国家重点研发计划（2023YFF1204104）、国家自然科学基金（81871339和81271556）、北京市自然科学基金（L2510107和7113155）、北京市教委科技发展基金（KM201210025013）以及国防科技特区创新项目（21-163-00-TS-018-007-01）资助。

**CRediT作者贡献声明**

孙楚楚：撰写——初稿、可视化、方法论、调查研究、正式分析、数据整理、概念构思。
辛浩天：撰写——初稿、可视化、方法论、调查研究、正式分析、数据整理、概念构思。
王灵：可视化、方法论、调查研究、正式分析、数据整理、概念构思。
陈倩：数据整理。
王瑜：数据整理。
杨贝宁：数据整理。
陈鑫：软件、资源。
李芳：软件，[注：原文此处内容不完整]

**利益冲突声明**

作者声明不存在可能影响本文报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

**致谢**

作者感谢所有志愿者和参与者参与本研究。

孙楚楚 | 辛浩天 | 王灵 | 陈倩 | 王瑜 | 杨贝宁 | 陈鑫 | 李芳 | 卢杰 | 陈楠