《Brain Research》：Metformin alleviates neuronal injury in MK-801-Induced Schizophrenia-Like mice by inhibiting neuronal ferroptosis
编辑推荐：
•MK-801在精神分裂症样小鼠中诱导海马神经元铁死亡。•二甲双胍的抗铁死亡作用与p53/SLC7A11/GPX4的变化有关。•二甲双胍减轻了MK-801诱导的HT22细胞铁死亡和损伤。•铁死亡诱导剂RSL3部分逆转了二甲双胍的保护作用。•二甲双胍联合利培酮的疗效优于任一单药
- •
MK-801在精神分裂症样小鼠中诱导海马神经元铁死亡。
- •
二甲双胍的抗铁死亡作用与p53/SLC7A11/GPX4的变化有关。
- •
二甲双胍减轻了MK-801诱导的HT22细胞铁死亡和损伤。
- •
铁死亡诱导剂RSL3部分逆转了二甲双胍的保护作用。
- •
二甲双胍联合利培酮的疗效优于任一单药治疗。
引言
精神分裂症（SCZ）是一种严重的精神障碍，以思维、情感和行为障碍为特征。临床上表现为阳性症状（幻觉、妄想等）、阴性症状（淡漠、言语贫乏等）和认知功能损害（注意力下降、工作记忆缺陷等）（Jones and Harvey, 2020）。抗精神病药物仍然是治疗的主要手段，一般对阳性症状较有效，但对持续性认知障碍效果有限（Owen et al., 2023）。利培酮（RIS）被广泛应用，但其对认知的改善作用有限，且长期治疗可能伴随临床上重要的不良反应（Yang and Wu, 2024, Zhao et al., 2016）。这些局限性促使人们探索能够应对神经元损伤和认知问题的辅助策略。
铁死亡是一种以铁积聚和脂质过氧化为特征的细胞程序性死亡方式。研究表明铁死亡参与多种疾病的病理过程，包括癌症和神经退行性疾病（Dixon et al., 2012, Nguyen et al., 2025）。近年来，铁死亡与SCZ的关联受到越来越多的关注，因为氧化应激失衡和铁代谢紊乱在SCZ患者中普遍存在（Trubalski et al., 2025, Lotan et al., 2023）。生物信息学分析表明，SCZ患者前额叶皮质中的差异表达基因在铁死亡及相关信号通路中显著富集。临床研究进一步证实，SCZ患者中铁死亡相关关键分子GPX4和SLC3A2的表达水平显著低于健康个体（Zhang et al., 2024），提示铁死亡的异常激活参与了SCZ的病理过程。铁死亡的分子调控机制复杂。肿瘤抑制蛋白p53可抑制SLC7A11的表达，阻断细胞胱氨酸摄取，降低谷胱甘肽（GSH）水平并抑制GPX4活性，最终导致大量脂质过氧化物的积累并诱导铁死亡（Liao et al., 2025）。该调控通路在神经元中也得到了验证，铁死亡抑制剂可以显著逆转该过程（Li et al., 2021）。这些研究表明铁死亡在SCZ中发挥重要作用。因此，抑制铁死亡可能代表一种有前景的SCZ治疗策略。
二甲双胍（Met）是一种临床上已确立的双胍类药物，具有代谢和广泛的神经保护作用（Li and Li, 2023, Liang et al., 2022, Xu et al., 2021）。二甲双胍的抗铁死亡作用已在多个非SCZ模型中报道；在骨关节炎模型中，Met可通过下调p53表达、上调SLC7A11和GPX4表达来显著抑制软骨细胞铁死亡（Jiaxin et al., 2025）；临床研究表明Met对SCZ患者具有潜在的认知获益（Qin et al., 2024）。然而，Met是否通过抑制铁死亡相关变化来减轻MK-801诱导的SCZ样模型中海马神经元损伤尚不确定。因此，我们评估了Met在行为、组织学、生化、超微结构和蛋白水平方面的效果，并将Met与RIS联合治疗与任一单药治疗进行了比较。
章节摘要
MK-801诱导的SCZ样小鼠的建立与分组
从昆明医科大学动物实验中心购买无特定病原体（SPF）雄性昆明小鼠（6–8周龄，体重18–22克）（动物伦理批准号：KMMU20231561），所有动物实验均符合ARRIVE 2.0指南。小鼠饲养于室温20–24°C、相对湿度45%–55%的条件下，自然光-暗周期，自由进食饮水。
适应喂养5天后，将小鼠随机分为7
铁死亡参与MK-801诱导的小鼠海马神经元损伤
为探究铁死亡是否参与MK-801诱导的SCZ样小鼠海马损伤，小鼠接受MK-801处理。尼氏染色显示，与对照组相比，MK-801组海马神经元排列紊乱，尼氏体数量显著减少，提示严重神经元损伤（图1A）。免疫荧光双标染色显示，神经元标志物NeuN与关键铁死亡
讨论
精神分裂症（SCZ）是一种病因复杂的严重精神障碍，严重影响患者的身体健康、心理状态和社会功能，给家庭和社会带来沉重负担（Nawaz et al., 2020）。目前，药物治疗仍是SCZ的核心干预手段。利培酮（RIS）是一种临床广泛使用的非典型抗精神病药，主要通过调节中枢神经递质的释放来改善SCZ症状。然而，由于
CRediT作者贡献声明
Lin Yanwen：撰写-初稿、方法论、资金获取、形式分析、数据管理、概念化。Wen Gaoxia：撰写-初稿、调查研究、形式分析、数据管理、概念化。Hu Xiaoyue：方法论。Hu Ran：方法论。Duan Yahong：方法论。Wu Na：方法论。Xiong Peng：撰写-审阅与编辑。Jin Xianlai：撰写-审阅与编辑、方法论、资金获取。
伦理批准
所有动物实验方案均经昆明医科大学动物伦理审查委员会批准（批准号：KMMU20231561），所有动物实验均符合ARRIVE 2.0指南。
资金来源
本研究由云南省名中医专项计划（RLMY20200023）和云南省卫生健康委员会医疗中心科研项目（2024YNLCYXZX0013）资助。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文报告工作的已知竞争性财务利益或个人关系。
Lin Yanwen|Wen Gaoxia|Hu Xiaoyue|Hu Ran|Duan Yahong|Wu Na|Xiong Peng|Jin Xianlai
