空间脂质组与转录组分析揭示人关节软骨的分层脂质结构

《Biomaterials》：Spatial Lipidome and Transcriptome Profiling Reveals Stratified Lipid Architecture in Human Articular Cartilage

【字体：大中小】 时间：2026年10月14日 来源：Biomaterials 13.6

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　　 •人类软骨中脂质组成的空间组织及其调控作用。•正常人类软骨中的双层脂质景观。•神经酰胺（CER）与骨关节炎软骨中软骨细胞的代偿性基质分泌相关。•与区域特异性组织功能相关的空间特异性脂质特征。引言脂质是构建细胞和组织结构的基本生物分子之一。它们作为生物膜的自组装构建单元，并作为

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人类软骨中脂质组成的空间组织及其调控作用。
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正常人类软骨中的双层脂质景观。
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神经酰胺（CER）与骨关节炎软骨中软骨细胞的代偿性基质分泌相关。
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与区域特异性组织功能相关的空间特异性脂质特征。

引言

脂质是构建细胞和组织结构的基本生物分子之一。它们作为生物膜的自组装构建单元，并作为信号分子调节广泛的细胞过程。大量研究已证明它们在改变组织水平物质特性和稳态功能中的作用。已明确建立脂质组成改变会损害组织物质完整性：在皮炎中破坏界面屏障，并在动脉粥样硬化中驱动斑块形成，使血管壁僵硬并重塑^{1, 2}。

随着对脂质对组织特性影响的关注不断增加，关节软骨^{3, 4}——一种通过充当承重、低摩擦材料而发挥主要功能的组织——提供了一个理想的模型系统。关节软骨是一层薄薄的结缔组织，在关节中提供载荷分布和润滑。越来越多的研究揭示了脂质在软骨结构中的作用：例如，磷脂作为边界润滑剂，在组织表面自组装成润滑膜⁶。同样，胆固醇和脂肪酸等营养脂质也被证明参与软骨细胞代谢，这对软骨细胞的生长和稳态至关重要^{7, 8, 9}。特别是，脂质深度整合在软骨微环境中，通过介导基质成分的交通来调节软骨细胞的分泌活性——从而直接促成软骨作为专用复合材料的组装^{10, 11, 12}。此外，软骨细胞经历的促炎脂质信号会触发骨关节炎（OA）中软骨的退变和最终的机械失效，这是一种全球性健康负担。据报道，肥胖、血脂异常和滑液中的脂质组成失调在OA患者中常被标记^{13, 14, 15, 16, 17}。这些发现共同表明了脂质在调节机械能力力和软骨细胞行为方面的本质作用，对关节健康做出贡献。

尽管这些研究提供了有用的背景信息，但仍存在基本的知识空白，阻碍我们完全理解脂质如何调节软骨微环境。人类关节软骨表现出细胞特性和脂质分布的空间组织，通常可分为四层：表层、中层、深层和钙化层（从关节表面到软骨下骨）。每一层都具有专门的成分、结构、细胞表型和组织微环境特征^{18, 19, 20, 21}。因此，先前的研究使用批量分析研究了细胞表型和组织微环境^{18, 19, 20, 21}，因而缺乏正确的空间信息。为解决这一问题，构建软骨的高分辨率脂质空间图谱十分必要，该图谱应明确定义脂质类别、区域分布及其对细胞和组织生理与病理的影响。

本研究采用了多组学平台来构建此图谱^{22, 23, 24, 25}。在这些技术中，质谱成像（MSI）使我们能够精确鉴定、定量并空间绘制人类关节软骨不同区域中脂质代谢物的分布。这是通过在不同区域中逐点电离和检测代谢物来实现的。在本研究中，我们提供了软骨全深度脂质分布的系统概述。此外，差异分布的脂质与细胞和组织功能的关系仍不清楚。为了研究脂质特征与组织行为的关联，本研究应用了数字空间分析（DSP）技术来检查区域特异性转录组。DSP利用基于图像的区域选择和光裂解RNA探针。这使得能够跨不同区域测量基因表达的空间，从而实现软骨细胞行为的空间比较。通过结合这些方法，我们揭示了健康和疾病软骨中层特异性的脂质驱动变化。我们还提供了脂质调节细胞行为的示范，其中神经酰胺（CER）的时空富集调节软骨细胞的分泌活性。通过解析空间定义的脂质影响，本研究为开发OA的精确干预措施和软骨组织工程策略建立了重要的理论基础。总之，本研究扩展了我们对人类关节软骨空间脂质结构的理解，突出了其在调节组织生物学和功能中的重要性，并为开发针对软骨病理学的未来治疗策略提供了坚实的平台。

章节摘要

人类关节软骨中的脂质多样性

为了探索人类软骨中脂质的多样性，我们最初使用9个保持全厚度结构且仅有表层病变的人类软骨样本进行了液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）分析。其中三个样本从创伤患者的未损伤组织收集作为正常对照（表S1）。其他六个样本从三名OA患者的非承重区域收集。在每位患者中，从相对的

讨论

脂质作为构建细胞和组织结构的基本物质之一，在调节包括关节软骨^{4, 13, 14}在内的各种组织的稳态和物质特性方面发挥着关键作用。尽管关节软骨在许多方面表现出各向异性特征，但软骨内的脂质是否表现出空间特异性特征以及这种脂质分布模式如何与区域软骨行为相互作用仍不清楚。在此，我们

样本采集

在获得伦理批准（I2023655，浙江大学第二附属医院）的情况下，从膝关节手术中收集正常和骨关节炎人类关节软骨组织。在样本采集过程中，患者膝关节屈曲90°以暴露关节。在90°屈曲时，软骨上的采样部位不与脂肪垫接触（脂肪垫仅在全伸展时接触软骨），从而最大限度地减少了来自相邻脂肪组织的异源性脂质污染风险

CRediT作者贡献声明

应丁超：验证、方法学、调查、形式化分析、数据整理。刘万禄：监督、软件、资源。薛子薇：撰写—初稿、软件、方法学、调查、形式化分析、数据整理。戴维·海：监督、资源、概念化。孙伟：方法学、调查、数据整理。陈逸山：撰写—审阅与编辑、撰写—初稿、可视化、监督、资源、项目管理、资金获取，

未引用参考文献

26.；27.；28.；72.；73.；74.

数据可用性

本研究支持结果的所有数据均可在论文及其补充材料中找到。本研究产生的多组学数据已存储在中国国家生物信息中心，编号为"OMIX009461：人类关节软骨空间脂质图谱"。其他所有相关数据均可从通讯作者处获得，只需提出合理请求。

代码可用性

空间脂质组学、空间转录组学和RNA测序分析的代码分别在https://github.com/scverse/scanpy、https://github.com/Nanostring-Biostats/GeoMxWorkflows和https://github.com/getopt/DESEQ上提供。

利益冲突

所有作者声明他们没有利益冲突。

AI声明

在准备本研究的过程中，作者仅使用Claude和Deepseek进行语言润色和语法检查。使用这些工具后，作者根据需要审阅和编辑了内容，并对出版物的内容承担全部责任。

资金

本工作得到国家重点研发计划（2024YFA1108600）和国家自然科学基金（T2121004、82394441、82472457）的支持。

利益冲突声明

? 作者声明他们没有任何已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本论文中报告的工作。

引言